This site uses cookies.
Some of these cookies are essential to the operation of the site,
while others help to improve your experience by providing insights into how the site is being used.
For more information, please see the ProZ.com privacy policy.
This person has a SecurePRO™ card. Because this person is not a ProZ.com Plus subscriber, to view his or her SecurePRO™ card you must be a ProZ.com Business member or Plus subscriber.
Affiliations
This person is not affiliated with any business or Blue Board record at ProZ.com.
Access to Blue Board comments is restricted for non-members. Click the outsourcer name to view the Blue Board record and see options for gaining access to this information.
Source text - English NORMAL RANGE
Serum samples from 100 healthy blood donors (Population A) were tested with three Hyaluronic
acid (HA) kit lots. The mean HA value of this population was determined to be 28.5 ng/mL with
a standard deviation of 24.0 ng/mL. A normal cut-off of 75 ng/mL was established based on the
95th percentile of the normal population.
EXPECTED PREVALENCE
Clinical Specificity: Healthy Individuals
Serum samples obtained from healthy individuals were tested on the HA Test Kit to determine
the clinical specificity of the assay. A second population of 100 normal serum samples
(Population B) and 180 serum samples obtained from healthy individuals were evaluated for HA
concentration. Relative to the established normal range of 0 - 75 ng/mL, nine of the 280 serum
samples were found to be positive, resulting in a overall clinical specificity of 96.8%.
Clinical Sensitivity
Liver Disease (Cirrhosis)
A total of 62 serum samples obtained from patients followed in a Hepatic Disease Clinic were
tested with the HA Kit to determine the clinical sensitivity of the assay. Forty-nine patients were
diagnosed with cirrhosis (mostly alcohol related), and 13 patients were undergoing detoxification
(detox) treatment for alcohol abuse with no clinical or laboratory evidence of liver disease. The
percentage of samples with HA levels > 100 ng/mL for the two groups compared to the healthy
controls tested at the same time are shown in the table below.
The mean HA values for the cirrhosis and detox groups were found to be statistically different
when compared to the healthy control group (p < 0.001).
PERFORMANCE CHARACTERISTICS
Detection limit:
The minimum detectable HA concentration that this test kit is able to accurately measure has
been established at 10 ng/mL.
Precision:
The HA assay was evaluated for intra-assay (16 replicates) and inter-assay value precision (3
assays, 16 replicates per assay) across multiple HA kit lots. The average coefficients of
variations (CV%) obtained are summarized in the following table.
Recovery:
The recovery of the HA assay was determined by testing 11 samples of known HA concentration
on three HA product lots. Two sets of dilutions were prepared and tested in duplicate. Percent
(%) recovery was calculated for each lot by dividing the mean HA value obtained from testing
by the known (expected) value. The results for all three lots are summarized in the table below.
Translation - Portuguese INTERVALO NORMAL
Foram testadas amostras séricas de 100 dadores de sangue saudáveis (População A) com três lotes de kits de ácido Hialurónico (AH). O valor de AH médio desta população foi determinado em 28,5 ng/mL com um desvio padrão de 24,0 ng/mL. Foi estabelecido um cut-off normal de 75 ng/mL com base no percentil 95 da população normal.
PREVALÊNCIA PREVISTA
Especificidade clínica: Indivíduos saudáveis
As amostras séricas obtidas de indivíduos saudáveis foram testadas com o Kit de Teste de AH para determinação da especificidade clínica do ensaio. Foi avaliada quanto à concentração de AH uma segunda população de 100 amostras séricas normais (População B) e de 180 amostras séricas de indivíduos saudáveis. Relativamente ao intervalo normal estabelecido de 0 - 75 ng/mL, nove das 280 amostras séricas foram consideradas positivas, resultando numa especificidade clínica global de 96,8%.
Sensibilidade clínica
Doença hepática (Cirrose)
Foi testado um total de 62 amostras séricas obtidas de doentes acompanhados numa clínica de doenças hepáticas com o Kit de AH para determinação da sensibilidade clínica do ensaio. Foi diagnosticada cirrose a quarenta e nove doentes (relacionada sobretudo com o consumo de álcool) e 13 doentes estavam em tratamento de desintoxicação devido ao consumo excessivo de álcool sem qualquer evidência clínica ou laboratorial de doença hepática. A tabela seguinte indica a percentagem de amostras com níveis de AH > 100 ng/mL para os dois grupos em comparação com os controlos saudáveis testados ao mesmo tempo.
Os valores de AH médios para os grupos com cirrose e submetidos a desintoxicação foram considerados estatisticamente diferentes em comparação com o grupo de controlo saudável (p < 0,001).
CARACTERÍSTICAS DE DESEMPENHO
Limite de detecção:
A concentração mínima de AH detectável que este kit de teste consegue avaliar com precisão foi estabelecida em 10 ng/mL.
Precisão:
O ensaio AH foi avaliado quanto à precisão de valor intra-ensaio (16 réplicas) e inter-ensaio (3 ensaios, 16 réplicas por ensaio) em diferentes lotes de kits AH. Os coeficientes médios de variações (CV%) obtidos foram resumidos na seguinte tabela.
Recuperação:
A recuperação do ensaio AH foi determinada através do teste de 11 amostras de concentração conhecida de AH em três lotes de produtos AH. Foram preparados dois conjuntos de diluições e testados em duplicado. A percentagem (%) de recuperação foi calculada para cada lote através da divisão do valor de AH médio, obtido em testes, pelo valor conhecido (previsto). Os resultados dos três lotes estão resumidos na tabela abaixo.
English to Portuguese: Summary of product characteristics General field: Medical
Source text - English ANNEX I
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Zynrelef 29 mg/0.9 mg/mL prolonged-release solution for application to surgical site
2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Each mL of solution contains 29.25 mg of bupivacaine and 0.88 mg of meloxicam.
Zynrelef prolonged-release solution is provided in the following doses:
• 60 mg/1.8 mg of bupivacaine/meloxicam.
• 200 mg/6 mg of bupivacaine/meloxicam.
• 400 mg/12 mg of bupivacaine/meloxicam.
For the full list of excipients, see section 6.1.
3. PHARMACEUTICAL FORM
Prolonged-release solution for application to surgical site.
Clear, pale yellow to yellow, viscous liquid.
4. CLINICAL PARTICULARS
4.1 Therapeutic indications
Zynrelef is indicated in adults for application into the surgical site to reduce somatic postoperative pain.
4.2 Posology and method of administration
Zynrelef should be administered in a setting where trained personnel and equipment are available to treat patients promptly who show evidence of neurological or cardiac toxicity.
Posology
The recommended dose depends upon the size of the surgical site and the volume required to coat the affected tissues within the surgical site that could result in pain generation. For small spaces, it should be ensured there is not an excess that could be expressed from the site during closure.
The volume to be withdrawn accounts for the hold-up in the Luer lock applicator. Examples of the volume to be withdrawn and dose available for administration are as follows :
• Bunionectomy – 2.3 mL (60 mg/1.8 mg)
• Open inguinal herniorrhaphy –10.5 mL (300 mg/9 mg)
• Total knee arthroplasty –14 mL (400 mg/12 mg)
The maximum total dose of Zynrelef to be applied must not exceed 400 mg/12 mg (about 14 mL).
Special populations
Elderly patients (≥ 65 years of age)
Elderly patients should be given reduced doses commensurate with their age and physical condition. As elderly patients may have decreased renal function, this should be considered when performing dose selection.
Renal impairment
No dose adjustment of Zynrelef is necessary in patients with mild to moderate renal impairment (see section 5.2). The use of Zynrelef in patients with non-dialysed severe renal impairment is contraindicated (see section 4.3) and use in patients with dialysed severe renal impairment is not recommended (see section 4.4).
Hepatic impairment
No dose adjustment of Zynrelef is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment. Patients should be monitored for signs of worsening liver function (see sections 4.4 and 5.2). The use of Zynrelef in patients with severe hepatic impairment is contraindicated (see section 4.3).
Paediatric population
The safety and efficacy of Zynrelef in children and adolescents under 18 years of age have not been established. No data are available.
Method of administration
Zynrelef is intended for application to the surgical site.
Zynrelef is intended for single-dose administration.
Zynrelef should only be prepared and administered with the sterile components provided in the procedure pack (vented vial spike, syringe, Luer lock applicator). Full instructions for use are provided in the package leaflet for use by healthcare professionals.
Zynrelef should be applied into the surgical site following final irrigation and suction and prior to suturing. If multiple tissue layers are involved, the solution should be applied after final irrigation and suction of each layer before closing.
Zynrelef is not injected, it should be applied without a needle to the tissue layers below the skin incision. The solution should not be applied to the skin. A sufficient amount of solution should be applied to coat the tissues..
For instructions on the preparation of the medicinal product before administration, see section 6.6.
4.3 Contraindications
• Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients listed in section 6.1.
• Patients with a known hypersensitivity to any local amide-type anaesthetic or non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). Meloxicam should not be given to patients who have developed signs of asthma, nasal polyps, angioneurotic oedema, or urticaria following the administration of acetyl salicylic acid or other NSAIDs.
• Third trimester of pregnancy (see section 4.6).
• Coronary artery bypass graft (CABG) surgery (see section 4.4).
• Severe heart failure (see section 4.4).
• Severely impaired liver function (see section 4.4).
• Non-dialysed severe renal failure (see section 4.4).
4.4 Special warnings and precautions for use
Highly vascular surgeries
Safety and efficacy has not been established in highly vascular surgeries, including intrathoracic procedures involving sternotomy, large spinal procedures (e.g. scoliosis correction), or large head and neck procedures (e.g. large neck dissection).
Use with other anaesthetics
When using Zynrelef with other local anaesthetics, overall local anaesthetic exposure must be considered through 72 hours. In total, the maximum administered dose of bupivacaine must not exceed 400 mg/day.
Local anaesthetic systemic toxicity (LAST)
As there is a potential risk of severe life-threatening adverse reactions associated with the administration of bupivacaine, any bupivacaine-containing product should be administered in a setting where trained personnel and equipment are available to promptly treat patients who show evidence of neurological or cardiac toxicity.
Bupivacaine may cause acute toxicity effects on the central nervous and cardiovascular systems if utilised for local anaesthetic procedures resulting in high blood concentrations of the active substance. This is especially the case after unintentional intravascular administration or injection into highly vascular areas. Ventricular arrhythmia, ventricular fibrillation, sudden cardiovascular collapse, and death have been reported in connection with high systemic concentrations of bupivacaine. The clinician responsible should take the necessary precautions to avoid local anaesthetic systemic toxicity (see section 4.2).
Patients who require special attention in order to reduce the risk of dangerous adverse reactions include the following:
• The elderly and patients in poor general condition should be given reduced doses commensurate with their physical status.
• Patients with partial or complete heart block – due to the fact that local anaesthetics may depress myocardial conduction.
• Patients with advanced liver disease or severe renal dysfunction.
The toxic effects of local anaesthetics are additive and their administration should be used with caution, including monitoring for neurologic and cardiovascular effects related to LAST.
Cardiovascular system
Clinical trial and epidemiological data suggest that use of some NSAIDs (particularly at high doses and in long term treatment) may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke). There are insufficient data to exclude such a risk for Zynrelef. The use of Zynrelef in patients with a recent myocardial infarction should be avoided unless the benefits are expected to outweigh the risk of recurrent cardiovascular thrombotic events.
Patients with uncontrolled hypertension, congestive heart failure, established ischaemic heart disease, peripheral arterial disease, and/or cerebrovascular disease should only be treated with Zynrelef after careful consideration.
Gastrointestinal system
Gastrointestinal (GI) bleeding, ulceration, or perforation, which can be fatal, have been reported with all NSAIDs at any time during treatment, with or without warning symptoms or a previous history of serious GI events. As Zynrelef contains meloxicam, an NSAID, health care professionals should remain alert for signs and symptoms of GI ulceration and bleeding. If a serious GI adverse reaction is suspected, evaluation and treatment should be promptly initiated.
The risk of GI bleeding, ulceration, or perforation is higher with increasing NSAID doses in patients with a history of ulcer and in the elderly. Combination therapy with protective medicinal products (e.g. misoprostol or proton pump inhibitors) should be considered for these patients and for patients requiring concomitant low-dose acetylsalicylic acid or other active substances likely to increase GI risk (see below and section 4.5).
Patients with a history of GI toxicity, particularly when elderly, should be advised to report any unusual abdominal symptoms (especially GI bleeding).
Caution is advised in patients receiving concomitant medicinal products which could increase the risk of ulceration or bleeding, such as heparin, anticoagulants such as warfarin, or other NSAIDs, including acetylsalicylic acid given at anti-inflammatory doses (≥ 1 g, as single intake, or ≥ 3 g, as total daily amount) (see section 4.5).
Serious skin reactions
Life-threatening cutaneous reactions (Stevens-Johnson syndrome [SJS] and toxic epidermal necrolysis [TEN]) have been reported with the use of meloxicam. Patients should be advised of the signs and symptoms and monitored closely for skin reactions. The highest risk for occurrence of SJS or TEN is within the first weeks of treatment. If the patient has developed SJS or TEN with the use of meloxicam, Zynrelef must not be administered in this patient at any time.
Monitoring of liver and renal function
Occasional increases in serum transaminase levels, increases in serum bilirubin or other liver function parameters, as well as increases in serum creatinine and blood urea nitrogen, as well as other laboratory disturbances, have been reported with meloxicam. The majority of these instances involved transitory and slight abnormalities. Patients should be monitored for signs of worsening liver or renal function.
Renal toxicity and renal impairment
Renal toxicity has been seen in patients in whom renal prostaglandins have a compensatory role in the maintenance of renal perfusion. In these patients, administration of an NSAID may cause a dose-dependent reduction in prostaglandin formation and, secondarily, in renal blood flow, which may precipitate overt renal decompensation. Patients at greatest risk of this reaction are those with impaired renal function, nephrotic syndrome, lupus nephropathy, dehydration, hypovolemia, heart failure, severe liver dysfunction, those taking diuretics, sartans, and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin receptor blockers (ARBs), and the elderly.
Renal function should be monitored in patients with renal or hepatic impairment, heart failure, dehydration, or hypovolemia after administration of Zynrelef.
The renal effects of meloxicam may hasten the progression of renal dysfunction in patients with pre existing renal disease.
No information is available from controlled clinical studies regarding the use of meloxicam in patients with advanced renal disease. Because some meloxicam metabolites are excreted by the kidney, the use of Zynrelef is not recommended in patients with dialysed severe renal impairment unless the benefits are expected to outweigh the risk of worsening renal function. Zynrelef is contraindicated in patients with non-dialysed severe renal impairment (see section 4.3).
Hepatic impairment
Since bupivacaine is metabolized by the liver, high doses should be used cautiously in patients with hepatic disease. Patients with severe hepatic disease, because of their inability to metabolize local anaesthetics normally, are at a greater risk of developing toxic plasma concentrations. The use of Zynrelef in patients with severe hepatic impairment is contraindicated (see section 4.3).
Hyperkalaemia
Increases in serum potassium concentration, including hyperkalaemia, have been reported for meloxicam in patients with diabetes or receiving concomitant treatment known to increase potassium concentrations. Zynrelef should only be used in patients with hyperkalaemia if the benefits outweight the risks.
Chondrolysis
There have been post-marketing reports of chondrolysis in patients receiving postoperative intra articular continuous infusion of local anaesthetics. The majority of reported cases of chondrolysis have involved the shoulder joint. Due to multiple contributing factors and inconsistency in the scientific literature regarding mechanism of action, causality has not been established. Intra-articular continuous infusion of Zynrelef is not indicated and should be avoided.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Bupivacaine
Bupivacaine should be used with caution in patients receiving other local anaesthetics or active substances structurally related to amide-type local anaesthetics, e.g. certain anti-arrhythmics, such as lidocaine and mexiletine, since the systemic toxic effects are additive (see section 4.4).
Meloxicam
ACE Inhibitors, Angiotensin-II Antagonists
NSAIDs may decrease the antihypertensive effect of ACE inhibitors, angiotensin-II antagonists, or beta-blockers (including propranolol).
In patients who are elderly, volume-depleted (including those on diuretic therapy), or have renal impairment, co-administration of an NSAID with ACE inhibitors or angiotensin-II antagonists may result in deterioration of renal function, including possible acute renal failure, which is usually reversible.
Patients on ACE inhibitors, ARBs, or beta-blockers should be monitored following treatment with Zynrelef to ensure that the desired blood pressure is obtained. Patients who are elderly, volume-depleted, or have impaired renal function, should be monitored for signs of worsening renal function (see section 4.4).
Diuretics
Patients on diuretics should be monitored following treatment with Zynrelef for signs of worsening renal function, in addition to assuring diuretic efficacy, including antihypertensive effects.
Lithium
NSAIDs have been reported to increase blood lithium levels (via decreased renal excretion of lithium), which may reach toxic values. The concomitant use of lithium and NSAIDs is not recommended. If the use of Zynrelef with lithium appears necessary, monitor patients for signs of lithium toxicity following treatment with Zynrelef.
4.6 Fertility, pregnancy and lactation
Pregnancy
There are no available human data on use of Zynrelef in pregnant women.
Bupivacaine
There is a limited amount of data from the use of bupivacaine in pregnant women. Animal studies have shown decreased pup survival and embryotoxic effects (see section 5.3).
Meloxicam
Inhibition of prostaglandin synthesis may adversely affect the pregnancy and/or the embryo-foetal development. Data from epidemiological studies suggest an increased risk of miscarriage and of cardiac malformation and gastroschisis after use of a prostaglandin synthesis inhibitor in early pregnancy. The absolute risk for cardiovascular malformation was increased from less than 1%, up to approximately 1.5%. The risk is believed to increase with dose and duration of therapy. In animals, administration of a prostaglandin synthesis inhibitor has been shown to result in increased pre- and post-implantation loss and embryo-foetal lethality. In addition, increased incidences of various malformations, including cardiovascular, have been reported in animals given a prostaglandin synthesis inhibitor during the organogenetic period.
During the third trimester of pregnancy, all prostaglandin synthesis inhibitors may expose the foetus to the following:
• Cardiopulmonary toxicity (with premature closure of the ductus arteriosus and pulmonary hypertension).
• Renal dysfunction, which may progress to renal failure with oligohydroamniosis.
At the end of pregnancy, all prostaglandin synthesis inhibitors may expose the mother and the neonate to the following:
• Possible prolongation of bleeding time, an anti-aggregating effect, which may occur even at very low doses.
• Inhibition of uterine contractions resulting in delayed or prolonged labour.
If Zynrelef is used by a woman attempting to conceive, or during the first and second trimester of pregnancy, the dose should be kept as low and duration of treatment as short as possible.
Due to the meloxicam content, Zynrelef is contraindicated during the third trimester of pregnancy (see section 4.3). During the first and second trimester of pregnancy, meloxicam should not be given unless clearly necessary.
Breast-feeding
There are no available human data on the use of Zynrelef in breast-feeding women.
Bupivacaine enters human milk and NSAIDs are also known to pass into human milk. A decision must be made whether to start or discontinue breast-feeding taking into account the benefit of breast-feeding for the child and the benefit of Zynrelef for the woman.
Fertility
Studies evaluating the effects of Zynrelef on male and female fertility have not been performed.
The use of meloxicam may impair fertility in women attempting to conceive. In women who have difficulties conceiving or who are undergoing investigation of infertility, Zynrelef should only be used if the benefits outweigh the risks.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Bupivacaine has minor influence on the ability to drive and use machines. Local anaesthetics may have a very mild effect on mental function and coordination even in the absence of overt central nervous system (CNS) toxicity, and may temporarily impair locomotion and alertness.
4.8 Undesirable effects
Summary of the safety profile
The most common adverse reaction was dizziness (15.1%).
Tabulated list of adverse reactions
The following adverse reactions are based on experience from clinical trials and displayed by system organ class and frequency in Table 1 below. Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness. The frequency of the adverse reactions is expressed according to the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100 to
Translation - Portuguese ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Zynrelef 29 mg/0,9 mg/ml solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada ml de solução contém 29,25 mg de bupivacaína e 0,88 mg de meloxicam.
O Zynrelef solução de libertação prolongada é fornecido nas seguintes doses:
• 60 mg/1,8 mg de bupivacaína/meloxicam.
• 200 mg/6 mg de bupivacaína/meloxicam.
• 400 mg/12 mg de bupivacaína/meloxicam.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico.
Líquido viscoso límpido, amarelo a amarelo-pálido.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações Terapêuticas
O Zynrelef é indicado em adultos para aplicação no local cirúrgico, destinando-se a reduzir a dor somática pós-operatória.
4.2 Posologia e modo de administração
O Zynrelef deve ser administrado num contexto no qual estejam disponíveis profissionais com formação e equipamentos para tratar prontamente os doentes que apresentem evidências de toxicidade neurológica ou cardíaca.
Posologia
A dose recomendada depende do tamanho do local cirúrgico e do volume necessário para cobrir os tecidos afetados no local cirúrgico que poderiam provocar dor. No caso de espaços pequenos, deve-se assegurar que não há uma quantidade excessiva que possa sair do local durante o fecho.
O volume a extrair tem em consideração o retido no aplicador Luer Lock. São indicados a seguir exemplos do volume a extrair e da dose disponível para administração:
• Buniectomia — 2,3 ml (60 mg/1,8 mg)
• Herniorrafia inguinal aberta — 10,5 ml (300 mg/9 mg)
• Artroplastia total do joelho — 14 ml (400 mg/12 mg)
A dose total máxima de Zynrelef a aplicar não pode exceder 400 mg/12 mg (cerca de 14 ml).
Populações especiais
Doentes idosos (≥ 65 anos de idade)
Os doentes idosos devem receber doses reduzidas proporcionais à sua idade e respetivo estado físico. Como os doentes idosos podem apresentar uma função renal diminuída, este fator deve ser considerado ao determinar a dose.
Insuficiência renal
Não é necessário ajustar a dose de Zynrelef em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (ver secção 5.2). A utilização de Zynrelef em doentes com insuficiência renal severa sem diálise é contraindicada (ver secção 4.3) e a utilização em doentes com insuficiência renal severa com diálise não é recomendada (ver secção 4.4).
Insuficiência hepática
Não é necessário ajustar a dose de Zynrelef em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Os doentes devem ser monitorizados para detetar sinais de agravamento da função hepática (ver secções 4.4 e 5.2). A utilização de Zynrelef em doentes com insuficiência hepática severa é contraindicada (ver secção 4.3).
População pediátrica
A segurança e a eficácia de Zynrelef em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
O Zynrelef destina-se a aplicação no local cirúrgico.
O Zynrelef destina-se a administração unidose.
O Zynrelef deve ser preparado e administrado apenas com os componentes estéreis fornecidos no conjunto do procedimento (espigão ventilado de frasco para injetáveis, seringa, aplicador Luer Lock). Fornecem-se instruções de utilização completas no folheto informativo para utilização por profissionais de saúde.
O Zynrelef deve ser aplicado no local cirúrgico a seguir à irrigação e aspiração finais e antes da sutura. Caso se trate de várias camadas de tecidos, a solução deve ser aplicada após a irrigação e aspiração finais de cada camada, antes de se fechar.
O Zynrelef não é injetado; deve ser aplicado sem agulha nas camadas de tecidos sob a incisão na pele. A solução não deve ser aplicada na pele. Deve-se aplicar uma quantidade de solução suficiente para cobrir os tecidos.
Para instruções acerca da preparação do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3 Contraindicações
• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
• Doentes com hipersensibilidade conhecida a qualquer anestésico local de tipo amida ou anti-inflamatórios não esteroides (AINE). O meloxicam não deve ser administrado a doentes que tenham desenvolvido sinais de asma, pólipos nasais, edema angioneurótico ou urticária após a administração de ácido acetilsalicílico ou outro AINE.
• Terceiro trimestre de gravidez (ver secção 4.6).
• Cirurgia de bypass coronário por enxerto (Coronary Artery Bypass Graft, CABG) (ver secção 4.4).
• Insuficiência cardíaca severa (ver secção 4.4).
• Função hepática com insuficiência severa (ver secção 4.4).
• Insuficiência renal severa sem diálise (ver secção 4.4).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Cirurgias em áreas extremamente vasculares
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas no caso de cirurgias em áreas extremamente vasculares, incluindo procedimentos intratorácicos envolvendo esternotomia, procedimentos espinais de grande dimensão (por exemplo, correção de escoliose) ou procedimentos de grande dimensão na cabeça e no pescoço (por exemplo, dissecção de grande dimensão no pescoço).
Utilização com outros anestésicos
Ao utilizar Zynrelef com outros anestésicos locais, tem de se considerar a exposição global a anestésicos locais durante 72 horas. No total, a dose máxima de bupivacaína administrada não pode exceder 400 mg/dia.
Toxicidade sistémica de anestésicos locais (Local Anaesthetic Systemic Toxicity, LAST)
Como há um possível risco de reações adversas severas e potencialmente fatais associadas à administração de bupivacaína, qualquer medicamento que contenha bupivacaína deve ser administrado num contexto no qual estejam disponíveis profissionais com formação e equipamentos para tratar prontamente os doentes que apresentem evidências de toxicidade neurológica ou cardíaca.
A bupivacaína pode provocar efeitos de toxicidade aguda nos sistemas nervoso central e cardiovascular se for utilizada em procedimentos de anestesia local, resultando em concentrações elevadas da substância ativa no sangue. Isto verifica-se particularmente após uma administração intravascular acidental ou injeção em áreas extremamente vasculares. Receberam-se notificações da ocorrência de arritmia ventricular, fibrilhação ventricular, colapso cardiovascular súbito e morte associada a concentrações sistémicas elevadas de bupivacaína. O médico responsável deve tomar as precauções necessárias para evitar a toxicidade sistémica de anestésicos locais (ver secção 4.2).
Os doentes que precisam de atenção especial para reduzir o risco de reações adversas perigosas incluem os seguintes:
• Os idosos e doentes com estado geral debilitado devem receber doses reduzidas proporcionais ao respetivo estado físico.
• Doentes com bloqueio cardíaco parcial ou total — porque os anestésicos locais podem ter um efeito depressivo na condução miocárdica.
• Doentes com doença hepática avançada ou disfunção renal severa.
Os efeitos tóxicos dos anestésicos locais são aditivos e a sua administração deve ser realizada com precaução, incluindo monitorização para detetar efeitos neurológicos e cardiovasculares relacionados com LAST.
Sistema cardiovascular
Os dados epidemiológicos e de ensaios clínicos sugerem que a utilização de alguns AINE (particularmente em doses elevadas e tratamento a longo prazo) pode estar associada a um pequeno aumento do risco de acontecimentos trombóticos arteriais (por exemplo, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral [AVC ]). Os dados existentes são insuficientes para excluir esse risco no caso do Zynrelef. A utilização de Zynrelef em doentes com um enfarte do miocárdio recente deve ser evitada, exceto caso se preveja que os benefícios prevaleçam sobre o risco de acontecimentos trombóticos cardiovasculares recorrentes.
Os doentes com hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca isquémica estabelecida, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular devem ser tratados com Zynrelef apenas após uma ponderação cuidadosa.
Sistema gastrointestinal
Receberam-se notificações da ocorrência de hemorragia, ulceração ou perfuração gastrointestinal (GI), o que pode ser fatal, com todos os AINE, em qualquer altura durante o tratamento, com ou sem sintomas de aviso ou antecedentes de acontecimentos GI graves. Como o Zynrelef contém meloxicam, um AINE, os profissionais de saúde deverão permanecer atentos para detetarem sinais e sintomas de ulceração e hemorragia GI. Em caso de suspeita de reação adversa GI grave, a avaliação e o tratamento devem ser prontamente iniciados.
O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração GI é maior com doses crescentes de AINE em doentes com historial de úlcera e nos idosos. A terapêutica de combinação com medicamentos protetores (por exemplo, misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deve ser considerada para esses doentes e para doentes que necessitem concomitantemente de uma baixa dose de ácido acetilsalicílico ou outras substâncias ativas com probabilidade de aumentarem o risco GI (ver abaixo e secção 4.5).
Os doentes com historial de toxicidade GI, particularmente no caso dos idosos, devem ser aconselhados a comunicarem quaisquer sintomas abdominais invulgares (especialmente hemorragia GI).
Aconselha-se precaução em doentes que recebam concomitantemente medicamentos que possam aumentar o risco de ulceração ou hemorragia, como heparina, anticoagulantes como a varfarina, ou outros AINE, incluindo ácido acetilsalicílico administrado em doses anti-inflamatórias (≥ 1 g, como toma única, ou ≥ 3 g, como quantidade diária total) (ver secção 4.5).
Reações cutâneas graves
Receberam-se notificações da ocorrência de reações cutâneas potencialmente fatais (Síndrome de Stevens-Johnson [SSJ] e Necrólise Epidérmica Tóxica [NET]) com a utilização de meloxicam. Os doentes devem ser informados sobre os sinais e sintomas e monitorizados atentamente para detetar reações cutâneas. O maior risco de ocorrência de SSJ ou NET verifica-se durante as primeiras semanas de tratamento. Caso o doente tenha desenvolvido SSJ ou NET com a utilização de meloxicam, o Zynrelef não pode ser administrado a esse doente em nenhuma altura.
Monitorização das funções hepática e renal
Receberam-se notificações da ocorrência de aumentos ocasionais nos níveis séricos de transaminase, aumentos na bilirrubina sérica ou outros parâmetros associados à função hepática, bem como aumentos na creatinina sérica e no azoto ureico sanguíneo e outras anomalias laboratoriais. A maioria dessas ocorrências consistiu em anomalias ligeiras e transitórias. Os doentes devem ser monitorizados para detetar sinais de agravamento da função hepática ou renal.
Toxicidade renal e insuficiência renal
Verificou-se a ocorrência de toxicidade renal em doentes nos quais as prostaglandinas renais têm uma função compensatória na manutenção da perfusão renal. Nesses doentes, a administração de um AINE pode provocar uma redução dependente da dose na formação de prostaglandinas e, secundariamente, no fluxo sanguíneo renal, o que poderá precipitar uma descompensação renal manifesta. Os doentes com o maior risco de ocorrência desta reação são os doentes com insuficiência renal, síndrome nefrótica, nefropatia lúpica, desidratação, hipovolemia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática severa, os que tomam diuréticos, sartanos e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA) e os idosos.
A função renal deve ser monitorizada em doentes com insuficiência renal ou hepática, insuficiência cardíaca, desidratação ou hipovolemia após a administração de Zynrelef.
Os efeitos renais de meloxicam podem precipitar a progressão de disfunção renal em doentes com doença renal preexistente.
Não existem informações disponíveis de estudos clínicos controlados relativamente à utilização de meloxicam em doentes com doença renal avançada. Como alguns metabolitos de meloxicam são excretados pelos rins, a utilização do Zynrelef não é recomendada em doentes com insuficiência renal severa com diálise, exceto caso se preveja que os benefícios prevaleçam sobre o risco de agravamento da função renal. O Zynrelef é contraindicado em doentes com insuficiência renal severa sem diálise (ver secção 4.2).
Insuficiência hepática
Como a bupivacaína é metabolizada pelo fígado, as doses elevadas devem ser utilizadas com precaução em doentes com doença hepática. Porque são incapazes de metabolizar anestésicos locais normalmente, os doentes com doença hepática severa têm maior risco de desenvolverem concentrações plasmáticas tóxicas. A utilização de Zynrelef em doentes com insuficiência hepática severa é contraindicada (ver secção 4.3).
Hipercalemia
Receberam-se notificações da ocorrência de aumentos na concentração sérica de potássio, incluindo hipercalemia, para o meloxicam em doentes com diabetes ou a receber um tratamento concomitante que aumenta comprovadamente as concentrações de potássio. O Zynrelef deve ser utilizado em doentes com hipercalemia apenas caso os benefícios prevaleçam sobre os riscos.
Condrólise
Receberam-se notificações da ocorrência pós-comercialização de condrólise em doentes a receber perfusão intra articular pós-operatória contínua de anestésicos locais. A maioria das notificações recebidas sobre casos de condrólise envolveu a articulação do ombro. Devido à existência de vários fatores contribuintes e inconsistências na literatura científica relativamente ao mecanismo de ação, não se estabeleceu uma relação de causalidade. A perfusão intra-articular contínua de Zynrelef não é indicada e deve ser evitada.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Bupivacaína
A bupivacaína deve ser utilizada com precaução em doentes a receber outros anestésicos locais ou substâncias ativas estruturalmente relacionadas com os anestésicos locais de tipo amida como, por exemplo, certos antiarrítmicos, tais como a lidocaína e mexiletina, uma vez que os efeitos tóxicos sistémicos são aditivos (ver secção 4.4).
Meloxicam
Inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina-II
Os AINE podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina-II ou betabloqueadores (incluindo o propranolol).
Em doentes idosos, com depleção de volume (incluindo os submetidos a terapêutica diurética) ou insuficiência renal, a coadministração de um AINE com inibidores da ECA ou antagonistas da angiotensina-II pode resultar na deterioração da função renal, incluindo possível falha renal aguda, que é geralmente reversível.
Os doentes a receber inibidores da ECA, ARA ou betabloqueadores devem ser monitorizados após o tratamento com Zynrelef para assegurar que se obtém a tensão arterial pretendida. Os doentes idosos, com depleção de volume ou insuficiência renal devem ser monitorizados para detetar sinais de agravamento da função renal (ver secção 4.4).
Diuréticos
Os doentes a receber diuréticos devem ser monitorizados após o tratamento com Zynrelef para detetar sinais de agravamento da função renal, bem como para assegurar a eficácia diurética, incluindo efeitos anti-hipertensivos.
Lítio
Receberam-se notificações da ocorrência de aumento dos níveis de lítio no sangue (através da redução da excreção renal de lítio) com a utilização de AINE, podendo atingir valores tóxicos. Não se recomenda a utilização concomitante de lítio e AINE. Caso a utilização de Zynrelef com lítio se considere necessária, os doentes devem ser monitorizados para detetar sinais de toxicidade do lítio após o tratamento com Zynrelef.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados disponíveis para humanos sobre a utilização de Zynrelef em mulheres grávidas.
Bupivacaína
A quantidade de dados sobre a utilização de bupivacaína em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais revelaram uma redução na sobrevivência das crias e efeitos embriotóxicos (ver secção 5.3).
Meloxicam
A inibição da síntese de prostaglandinas poderá afetar adversamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados de estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto e de malformação cardíaca e gastrosquise após a utilização de um inibidor da síntese de prostaglandinas no início da gravidez. O risco absoluto de malformação cardiovascular aumentou de menos de 1% para até aproximadamente 1,5%. Considera-se que o risco aumenta consoante a dose e a duração da terapêutica. Em animais, comprovou-se que a administração de um inibidor da síntese de prostaglandinas resulta em aumento da perda pré- e pós-implantação e letalidade embrio-fetal. Além disso, receberam-se notificações do aumento da ocorrência de várias malformações, incluindo cardiovasculares, em animais que receberam um inibidor da síntese de prostaglandinas durante o período organogenético.
Durante o terceiro trimestre da gravidez, todos os inibidores da síntese de prostaglandinas podem expor o feto ao seguinte:
• Toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus e hipertensão pulmonar).
• Disfunção renal, que pode evoluir para falha renal com oligoidrâmnio.
No fim da gravidez, todos os inibidores da síntese de prostaglandinas podem expor a mãe e o recém-nascido ao seguinte:
• Possível prolongamento da duração da hemorragia, um efeito antiagregante, que pode ocorrer mesmo com doses muito baixas.
• Inibição das contrações uterinas, resultando em trabalho de parto atrasado ou prolongado.
Caso o Zynrelef seja utilizado por uma mulher que esteja a tentar engravidar, ou durante o primeiro e o segundo trimestres da gravidez, a dose deve ser a mais baixa possível e a duração do tratamento deve ser a mais curta possível.
Devido ao conteúdo de meloxicam, o Zynrelef é contraindicado durante o terceiro trimestre da gravidez (ver secção 4.3). Durante o primeiro e o segundo trimestres da gravidez, o meloxicam não deve ser administrado exceto em caso de necessidade evidente.
Amamentação
Não existem dados disponíveis para humanos sobre a utilização de Zynrelef em mulheres a amamentar.
A bupivacaína entra no leite humano e também se sabe que os AINE passam para o leite humano. Tem de ser tomada uma decisão sobre o começo ou a descontinuação da amamentação tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do Zynrelef para a mulher.
Fertilidade
Não foram realizados estudos de avaliação dos efeitos do Zynrelef na fertilidade de homens e mulheres.
A utilização de meloxicam pode comprometer a fertilidade de mulheres que estejam a tentar engravidar. No caso de mulheres com dificuldades em engravidar ou possível diagnóstico de infertilidade, o Zynrelef deve ser utilizado apenas se os benefícios prevalecerem sobre os riscos.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos da bupivacaína sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Os anestésicos locais podem ter um efeito muito ligeiro sobre a função mental e a coordenação, mesmo na ausência de toxicidade manifesta no sistema nervoso central (SNC), e podem comprometer temporariamente a locomoção e o estado de atenção.
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A reação adversa mais frequente correspondeu a tonturas (15,1%).
Tabela com lista de reações adversas
As reações adversas seguintes baseiam-se na experiência decorrente de ensaios clínicos e são apresentadas por classe de sistemas de órgãos e frequência na Tabela 1 abaixo. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. A frequência das reações adversas expressa-se de acordo com as seguintes categorias: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10).
Tabela 1: Reações adversas notificadas para o Zynrelef
Classe de sistemas de órgãos Muito frequentes Frequentes
Doenças do sistema nervoso Tonturas Disgeusia
Cardiopatias Bradicardia
Vasculopatias Hipotensão
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Odor cutâneo anómalo
Perturbações gerais e alterações no local de administração Celulite
Comprometimento da cicatrização*
Reação localizada
Inchaço localizado
Eritema localizado
Inchaço periférico
* O comprometimento da cicatrização foi observado em doentes após buniectomia.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9 Sobredosagem
Bupivacaína
As injeções intravasculares acidentais de bupivacaína podem causar reações tóxicas sistémicas imediatas (em poucos segundos a alguns minutos). Em caso de sobredosagem, a toxicidade sistémica ocorre mais tarde (15 60 minutos após a injeção), devido ao aumento mais lento da concentração de anestésico local no sangue.
Toxicidade sistémica aguda
As reações tóxicas sistémicas envolvem principalmente o SNC e o sistema cardiovascular.
Toxicidade no sistema nervoso central
A toxicidade no SNC corresponde a uma resposta gradual com sintomas e sinais de severidade progressivamente mais acentuada. Os primeiros sintomas são geralmente parestesia circumoral, dormência da língua, atordoamento, hiperacusia, tinido e perturbações visuais. A disartria, as contrações musculares ou os tremores são mais graves e precedem o começo de convulsões generalizadas. Estes sinais não podem ser confundidos com um comportamento neurótico. Subsequentemente, podem ocorrer perda da consciência e convulsões de tipo grande mal, que podem durar de poucos segundos a vários minutos. Na sequência das convulsões, ocorrem rapidamente hipoxia e hipercapnia devido ao aumento da atividade muscular, juntamente com interferência na respiração e possível perda de vias respiratórias funcionais. Em casos severos, pode ocorrer apneia. A acidose, a hipercalemia e a hipoxia aumentam e prolongam os efeitos tóxicos dos anestésicos locais.
A recuperação deve-se à redistribuição do medicamento anestésico local proveniente do sistema nervoso central e subsequente metabolismo e excreção. A recuperação pode ser rápida, salvo se tiverem sido injetadas grandes quantidades de bupivacaína.
Toxicidade no sistema cardiovascular
Pode verificar-se toxicidade no sistema cardiovascular em casos severos, sendo geralmente precedida por sinais de toxicidade no sistema nervoso central. Em doentes sob sedação intensa ou que receberam um anestésico geral, podem estar ausentes os sintomas pródromos no SNC. Podem ocorrer hipotensão, bradicardia, arritmia e até paragem cardíaca como resultado de concentrações sistémicas elevadas de anestésicos locais mas, em casos raros, ocorreu paragem cardíaca sem efeitos pródromos no SNC.
Tratamento da toxicidade aguda
Caso surjam sinais de toxicidade sistémica aguda, deve-se parar imediatamente a administração de Zynrelef.
Quando se observar o primeiro sinal de toxicidade, deve ser administrado oxigénio.
O primeiro passo no controlo das convulsões, bem como em caso de ventilação ou apneia, consiste em assegurar imediatamente a desobstrução das vias respiratórias e ventilação assistida ou controlada com oxigénio e um sistema de administração que permita pressão positiva imediata das vias respiratórias através de máscara. Imediatamente após a implementação destas medidas ventilatórias, deve ser avaliada a adequação da circulação, tendo em consideração que os medicamentos utilizados para tratar convulsões, quando administrados por via intravenosa, têm por vezes um efeito depressivo na circulação. Em caso de persistência das convulsões apesar de um suporte respiratório adequado e se o estado circulatório o permitir, podem-se administrar por via intravenosa pequenos incrementos de um barbitúrico de ação ultrarrápida (como tiopental ou tiamilal) ou uma benzodiazepina (como diazepam). Antes da utilização de anestésicos, o médico deve estar familiarizado com estes medicamentos anticonvulsivos. O tratamento de suporte para a depressão circulatória poderá exigir a administração de fluidos intravenosos e, quando apropriado, de um vasopressor determinado pelo quadro clínico (como efedrina para intensificar a força contráctil do miocárdio).
Na ausência de tratamento imediato, tanto as convulsões como a depressão cardiovascular podem resultar em hipoxia, acidose, bradicardia, arritmias e paragem cardíaca. Se ocorrer paragem cardíaca, devem ser implementadas as medidas padrão de ressuscitação cardiopulmonar.
A intubação endotraqueal, utilizando medicamentos e técnicas familiares para o médico, pode ser indicada após a administração inicial de oxigénio através de máscara, caso haja dificuldade em manter a desobstrução das vias respiratórias ou se for indicado um suporte ventilatório (assistido ou controlado) prolongado.
Meloxicam
A experiência com a sobredosagem de meloxicam é limitada.
Os sintomas subsequentes a uma sobredosagem aguda de um AINE limitam-se habitualmente a letargia, sonolência, náuseas, vómitos e epigastralgia, sendo geralmente reversíveis mediante cuidados de suporte. Pode ocorrer hemorragia gastrointestinal. Podem ocorrer reações anafilatoides na sequência de uma sobredosagem.
Após uma sobredosagem de Zynrelef, os doentes devem ser tratados através de cuidados sintomáticos e de suporte.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: ainda não atribuído, código ATC: ainda não atribuído
Mecanismo de ação
O Zynrelef é uma combinação de bupivacaína e meloxicam de dose fixa e libertação prolongada. Durante aproximadamente 72 horas após a sua aplicação no local cirúrgico, o Zynrelef liberta bupivacaína e meloxicam, que são então absorvidos pelos tecidos circundantes. Considera-se que o meloxicam controla a inflamação de tecidos, normalizando assim o pH e potenciando o efeito da bupivacaína, o que resulta num aumento da analgesia.
A bupivacaína é um anestésico local de tipo amida que exerce efeitos tanto anestésicos como analgésicos. Produz anestesia cirúrgica em doses elevadas, enquanto em doses mais baixas produz bloqueio sensorial (analgesia) com um bloqueio motor menos acentuado.
O meloxicam é um anti-inflamatório não esteroide (AINE) da família oxicam, com propriedades anti inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Desconhece-se o seu mecanismo de ação preciso. O meloxicam inibe a biossíntese de prostaglandinas, que se sabe serem mediadoras na inflamação.
Efeitos farmacodinâmicos
Bupivacaína
A bupivacaína, tal como outros anestésicos locais, provoca um bloqueio reversível da propagação de impulsos ao longo das fibras nervosas, impedindo o movimento interior dos iões de sódio através da membrana celular das fibras nervosas. Os canais de sódio da membrana nervosa são considerados recetores das moléculas de anestésicos locais.
Os anestésicos locais podem ter efeitos semelhantes em outras membranas excitáveis como, por exemplo, no cérebro e no miocárdio. Caso quantidades excessivas da substância ativa cheguem à circulação sistémica, podem ocorrer sintomas e sinais de toxicidade provenientes dos sistemas nervoso central e cardiovascular.
A toxicidade no sistema nervoso central (ver secção 4.9) geralmente precede os efeitos cardiovasculares, porque essa toxicidade ocorre a concentrações plasmáticas mais baixas. Os efeitos diretos dos anestésicos locais no coração incluem condução lenta, inotropismo negativo e, por fim, paragem cardíaca.
Eficácia e segurança clínicas
A eficácia do Zynrelef foi avaliada em 3 ensaios clínicos multicêntricos com dupla ocultação, grupos paralelos e controlo ativo e por placebo.
Estudo 301 (buniectomia)
Um total de 412 doentes submetidos a buniectomia unilateral com osteotomia e fixação com um bloqueio Mayo com lidocaína foram aleatoriamente atribuídos a 1 dos seguintes 3 grupos de tratamento de acordo com uma proporção de 3:3:2 (respetivamente): Zynrelef 60 mg/1,8 mg, cloridrato de bupivacaína 50 mg ou soro fisiológico como placebo. A média de idades dos doentes foi de 47 anos (intervalo de 18 a 77 anos) e os doentes foram predominantemente mulheres (86%). O Zynrelef foi aplicado diretamente no local cirúrgico no fim do procedimento, após a irrigação e a aspiração finais, mas antes de se fechar. O cloridrato de bupivacaína e o soro fisiológico como placebo foram administrados por injeção e instilação, respetivamente. A intensidade da dor foi classificada pelos doentes numa escala de classificação numérica (Numeric Rating Scale, NRS) de 0 a 10 ao longo de 72 horas pós-dose. Não houve nenhum regime programado de medicamentos para a dor no pós-operatório; contudo, permitiu-se que os doentes recorressem a medicamentos de resgate conforme necessário (10 mg de oxicodona por via oral a cada 4 horas, 10 mg de morfina por via IV a cada 2 horas, e/ou 1.000 mg de paracetamol por via oral a cada 6 horas).
Os resultados para o endpoint primário e todos os 4 principais endpoints secundários foram positivos. O Zynrelef reduziu significativamente a área sob a curva (Area Under the Curve, AUC) média das pontuações de intensidade da dor na NRS ao longo de 72 horas após a cirurgia, em comparação tanto com soro fisiológico como placebo (endpoint primário) como com HCl de bupivacaína (Figura 1). O Zynrelef também reduziu significativamente o consumo de opioides e aumentou significativamente a proporção de participantes que não necessitaram de nenhuma medicação de resgate correspondente a opioides (“sem opioides”) no pós-operatório (Tabela 2). A proporção de doentes sem dor severa e sem opioides durante 72 horas foi significativamente mais elevada para o Zynrelef do que para HCl de bupivacaína e placebo (p < 0,0001 para ambas as comparações).
Figura 1: Intensidade média da dor ao longo de 72 horas no Estudo 301 (buniectomia)
Tabela 2: Utilização de opioides ao longo de 72 horas no Estudo 301 (buniectomia)
Zynrelef 60 mg/1,8 mg (N = 157) Cloridrato de bupivacaína 50 mg (N = 155) Soro fisiológico como placebo (N = 100)
Consumo total de opioidesa
0 72 horas Mediana 13 18 25
Valor de p vs. soro fisiológico como placebo < 0,0001
Valor de p vs. cloridrato de bupivacaína 0,0022
Sem opioides
0 72 horas n (%) 45 (29%) 17 (11%) 2 (2%)
Valor de p vs. soro fisiológico como placebo < 0,0001
Valor de p vs. cloridrato de bupivacaína 0,0001
a Em equivalentes a miligramas de morfina por via intravenosa (Intravenous Morphine Milligram Equivalents, IV MME).
Estudo 302 (herniorrafia inguinal)
Um total de 418 doentes submetidos a herniorrafia inguinal com malha sob anestesia geral foram aleatoriamente atribuídos a 1 dos seguintes 3 grupos de tratamento de acordo com uma proporção de 2:2:1 (respetivamente): Zynrelef 300 mg/9 mg, cloridrato de bupivacaína 75 mg ou soro fisiológico como placebo. A média de idades dos doentes foi de 49 anos (intervalo de 18 a 83 anos) e os doentes foram predominantemente homens (94%). O Zynrelef foi aplicado diretamente no local cirúrgico no fim do procedimento, após a irrigação e a aspiração de cada camada fascial, mas antes de se fechar. O cloridrato de bupivacaína e o soro fisiológico como placebo foram administrados por injeção e instilação, respetivamente. A intensidade da dor foi classificada pelos doentes numa NRS de 0 a 10 ao longo de 72 horas pós-dose. Não houve nenhum regime programado de medicamentos para a dor no pós-operatório; contudo, permitiu-se que os doentes recorressem a medicamentos de resgate conforme necessário (10 mg de oxicodona por via oral a cada 4 horas, 10 mg de morfina por via IV a cada 2 horas, e/ou 1.000 mg de paracetamol por via oral a cada 6 horas).
Os resultados para o endpoint primário e todos os 4 principais endpoints secundários foram positivos. O Zynrelef reduziu significativamente a área sob a curva (Area Under the Curve, AUC) média das pontuações de intensidade da dor na NRS ao longo de 72 horas após a cirurgia, em comparação tanto com soro fisiológico como placebo (endpoint primário) como com HCl de bupivacaína (Figura 2). O Zynrelef também reduziu significativamente o consumo de opioides e aumentou significativamente a proporção de participantes “sem opioides” (Tabela 3). A proporção de doentes sem dor severa e sem opioides durante 72 horas foi significativamente mais elevada para o Zynrelef do que para HCl de bupivacaína (p = 0,0111) e placebo (p < 0,0001).
Figura 2: Intensidade média da dor (NRS) ao longo de 72 horas no Estudo 302 (herniorrafia)
Tabela 3: Utilização de opioides ao longo de 72 horas no Estudo 302 (herniorrafia)
Zynrelef 300 mg/9 mg (N = 164) Cloridrato de bupivacaína 75 mg (N = 172) Soro fisiológico como placebo (N = 82)
Consumo total de opioidesa
0-72 horas Mediana 0 7 11
Valor de p vs. soro fisiológico como placebo 0,0001
Valor de p vs. cloridrato de bupivacaína 0,0240
Sem opioides
0-72 horas n (%) 84 (51%) 69 (40%) 18 (22%)
Valor de p vs. soro fisiológico como placebo < 0,0001
Valor de p vs. cloridrato de bupivacaína 0,0486
a Em equivalentes a miligramas de morfina por via intravenosa (Intravenous Morphine Milligram Equivalents, IV MME).
Estudo 209 (artroplastia total do joelho)
Um total de 222 doentes submetidos a artroplastia total do joelho unilateral sob anestesia geral foram aleatoriamente atribuídos a 1 dos seguintes grupos de tratamento de acordo com uma proporção de 1:1:1:1: Zynrelef 400 mg/12 mg, Zynrelef 400 mg/12 mg e baixa dose de ropivacaína 50 mg (injetada na cápsula posterior), cloridrato de bupivacaína 125 mg, ou soro fisiológico como placebo. A média de idades foi de 62 anos (intervalo de 33 a 85 anos), 51% dos doentes foram mulheres e 49% foram homens. O cloridrato de bupivacaína e o soro fisiológico como placebo foram administrados por injeção periarticular. No pré-operatório, foi administrada aos doentes uma dose única de 150 mg de pregabalina por via oral e até 1.000 mg de paracetamol por via IV. A intensidade da dor foi classificada pelos doentes numa NRS de 0 a 10 ao longo de 72 horas pós-dose. Não houve nenhum regime programado de medicamentos para a dor no pós-operatório e permitiu-se que os doentes recorressem apenas a opioides como medicamentos de resgate conforme necessário (10 mg de oxicodona por via oral a cada 4 horas, e/ou 10-15 mg de morfina por via IV a cada 2 horas). Os endpoints primário e secundário principal corresponderam às AUC das pontuações de intensidade da dor na NRS (pontuações de dor cumulativas) recolhidas ao longo das primeiras 48 horas e 72 horas, respetivamente. As análises primárias predeterminadas consistiram na comparação com soro fisiológico como placebo.
O Zynrelef demonstrou reduzir significativamente a intensidade da dor em comparação com soro fisiológico como placebo ao longo das primeiras 48 horas após a cirurgia (p = 0,0002) e ao longo do período pós-operatório de 72 horas (p = 0,0004).
O Zynrelef demonstrou reduzir significativamente as pontuações de intensidade da dor em comparação com cloridrato de bupivacaína quando não se efetuou um ajuste quanto à utilização de opioides durante as primeiras 48 horas (p = 0,0070) e 72 horas (p = 0,0269).
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Zynrelef em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da dor pós-operatória aguda (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A aplicação local de Zynrelef no local cirúrgico resulta em níveis plasmáticos sistémicos detetáveis de bupivacaína durante 72 horas e meloxicam durante 120 horas. Os níveis plasmáticos sistémicos de bupivacaína após a aplicação de Zynrelef estão correlacionados com a eficácia.
Absorção
O Zynrelef consiste numa formulação de libertação prolongada de bupivacaína e meloxicam utilizando um sistema de administração de medicamentos polimérico. Após a aplicação unidose de Zynrelef, a bupivacaína e o meloxicam são libertados simultaneamente do polímero durante aproximadamente 3 dias.
Avaliaram-se os parâmetros farmacocinéticos da bupivacaína e do meloxicam do Zynrelef após vários procedimentos cirúrgicos.
A estatística descritiva para os parâmetros farmacocinéticos de doses representativas de Zynrelef em cada estudo é fornecida na Tabela 4.
Tabela 4: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos para bupivacaína e meloxicam após a administração unidose de Zynrelef
Componente ativo Parâmetro Buniectomia:
Zynrelef
60 mg/1,8 mg
(N = 17) Herniorrafia:
Zynrelef
300 mg/9 mg
(N = 16) Artroplastia total do joelho:
Zynrelef
400 mg/12 mg
(N = 109)
Bupivacaína Cmax (ng/ml) 53,6 (32,6) 271 (147) 672 (411)
tmax (h) 3,00 (1,55-24,08) 18,22 (3,10-30,28) 20,87 (3,98-59,93)
AUC(0-t) (h×ng/ml) 1.650 (1.130) 14.900 (8.470) 31.300 (20.900)
AUC(inf) (h×ng/ml) 1.680 (1.190) 15.300 (8.780) 33.300 (22.300)
Meloxicam Cmax (ng/ml) 25,6 (13,8) 225 (96,3) 270 (139)
tmax (h) 18,02 (8,13-60) 53,72 (24,2-96,02) 36,18 (8,13-73,98)
AUC(0-t) (h×ng/ml) 1.600 (915) 18.600 (7.860) 17.500 (10.500)
AUC(inf) (h×ng/ml) 1.660 (1.050) 15.500 (NCa) 18.700 (9.920)
AUC = Area Under the Curve (área sob a curva); NC = Não Calculado.
Nota: Apresenta-se a média aritmética (desvio-padrão), exceto tmax, no qual se apresenta a mediana (intervalo). As doses de Zynrelef são mostradas como dose de bupivacaína (mg)/dose de meloxicam (mg).
a A fase de eliminação terminal não foi captada para um número suficiente de doentes; o DP não foi calculado.
Distribuição
Depois da libertação de bupivacaína e meloxicam do Zynrelef e respetiva absorção sistémica, a distribuição prevista para a bupivacaína e o meloxicam é a mesma que ocorreria para qualquer solução de cloridrato de bupivacaína ou formulação oral de meloxicam.
Bupivacaína
A bupivacaína apresenta uma depuração plasmática total de 0,58 l/min, um volume de distribuição no estado de equilíbrio estacionário de 73 l e uma taxa de extração hepática intermédia de 0,38 após administração por via IV. Liga-se principalmente à glicoproteína ácida alfa-l com uma ligação plasmática de 96%.
Meloxicam
O meloxicam liga-se muito fortemente a proteínas plasmáticas, essencialmente à albumina (99%). O meloxicam penetra no líquido sinovial, produzindo concentrações correspondentes a cerca de metade das plasmáticas. O volume de distribuição é baixo, correspondendo em média a 11 l. A variação interindividual é de cerca de 30%-40%.
Biotransformação
Bupivacaína
A bupivacaína é extensamente metabolizada no fígado, predominantemente por hidroxilação aromática para 4 hidroxi-bupivacaína e N-desalquilação para pipecoloxilidida (PPX), ambas mediadas por citocromo P450 (CYP) 3A4. As concentrações plasmáticas de PPX e 4-hidroxi-bupivacaína após a administração de bupivacaína são baixas em comparação com o medicamento precursor. Os metabolitos têm uma atividade farmacológica inferior à da bupivacaína.
Meloxicam
O meloxicam passa por uma biotransformação hepática extensa. Foram identificados quatro metabolitos diferentes do meloxicam na urina, que são todos inativos em termos farmacodinâmicos. O metabolito principal, 5' carboximeloxicam (60% da dose), forma-se através da oxidação de um metabolito intermédio, 5' hidroximetilmeloxicam, que também é excretado em menor proporção (9% da dose). Os estudos in vitro sugerem que o CYP2C9 desempenha uma função importante nesta cadeia metabólica, juntamente com uma contribuição menor da isoenzima CYP3A4. A atividade de peroxidase do doente é provavelmente responsável pelos outros dois metabolitos, que representam 16% e 4% da dose administrada, respetivamente.
Eliminação
Depois da libertação de bupivacaína e meloxicam do Zynrelef e respetiva absorção sistémica, a sua excreção prevista é a mesma que ocorreria para outras formulações de solução de cloridrato de bupivacaína ou formulações orais de meloxicam.
Bupivacaína
Cerca de 1% de bupivacaína é excretada na urina como medicamento não metabolizado em 24 horas e aproximadamente 5% como PPX. A semivida terminal aparente média (t1/2) para a bupivacaína do Zynrelef é de aproximadamente 14 a 15 horas.
Meloxicam
O meloxicam é excretado predominantemente sob a forma de metabolitos e ocorre em medida igual na urina e nas fezes. Menos de 5% da dose diária é excretada não metabolizada nas fezes, enquanto apenas vestígios do composto precursor são excretados na urina. A semivida terminal aparente média (t1/2) para o meloxicam do Zynrelef é de aproximadamente 22 a 25 horas. A depuração plasmática total corresponde em média a 8 ml/min.
Populações especiais
Depois da libertação de bupivacaína e meloxicam do Zynrelef e respetiva absorção sistémica, os efeitos previstos de insuficiência renal e hepática são os mesmos que ocorreriam para outras formulações de bupivacaína e meloxicam.
Insuficiência hepática/renal
A depuração da bupivacaína deve-se quase inteiramente ao metabolismo hepático e é mais sensível às alterações na função enzimática hepática intrínseca do que à perfusão hepática.
Nem a insuficiência hepática, nem a insuficiência renal, ligeira ou moderada, tem um efeito substancial na farmacocinética do meloxicam. No caso de falha renal severa, o aumento do volume de distribuição pode resultar em concentrações superiores de meloxicam livre (ver secções 4.3 e 4.4).
Idosos
Após uma dose de meloxicam por via oral, a depuração plasmática em estado de equilíbrio estacionário em participantes idosos foi ligeiramente inferior à comunicada para participantes mais jovens.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos para o Zynrelef, a bupivacaína ou o meloxicam não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade geral e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.
Não se encontraram nenhumas evidências de qualquer efeito mutagénico do meloxicam, quer in vitro ou in vivo. Não se encontrou nenhum risco carcinogénico para o meloxicam em ratos e ratinhos em doses muito superiores às utilizadas clinicamente. Não se realizaram estudos a longo prazo em animais para avaliar os potenciais mutagénico e carcinogénico do Zynrelef e da bupivacaína.
A bupivacaína atravessa a placenta. Em estudos de toxicidade reprodutiva, observaram-se uma redução da sobrevivência das crias de ratos e letalidade embrionária em coelhos com doses de bupivacaína 1,9 ou 2,1 vezes superiores à dose máxima diária recomendada do Zynrelef em seres humanos (com base na superfície total do corpo, utilizando a exposição diária máxima para uma pessoa com 60 kg). Um estudo da bupivacaína realizado em macacos-rhesus indicou comportamento pós-natal alterado após a exposição a bupivacaína na altura do nascimento.
Os estudos sobre reprodução em ratos com meloxicam por via oral mostraram uma diminuição das ovulações e a inibição das implantações e efeitos tóxicos no embrião (aumento das reabsorções) em níveis de dose maternotóxicos iguais a 1 mg/kg e superiores. Os estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos não revelaram teratogenicidade com doses orais de 4 mg/kg em ratos e 80 mg/kg em coelhos. Estes níveis sem efeitos observados foram 7,4 e 295 vezes superiores à exposição diária máxima para o meloxicam do Zynrelef (com base na superfície total do corpo, utilizando a exposição diária máxima para uma pessoa com 60 kg). Foi descrita a ocorrência de efeitos fetotóxicos no fim da gestação, comuns a todos os inibidores da síntese de prostaglandinas.
Este medicamento não pode ser misturado com água, solução de cloreto de sódio ou outros medicamentos, porque se tornará demasiado viscoso e difícil de administrar.
6.3 Prazo de validade
18 meses
Prazo de validade após a primeira abertura: utilizar imediatamente.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e humidade.
Este medicamento deve ser preparado apenas imediatamente antes da utilização.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
60 mg de bupivacaína e 1,8 mg de meloxicam
Um frasco para injetáveis de 10 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, uma seringa Luer Lock de 3 ml e 1 aplicador Luer Lock.
200 mg de bupivacaína e 6 mg de meloxicam
Um frasco para injetáveis de 10 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, uma seringa Luer Lock de 12 ml e 1 aplicador Luer Lock.
400 mg de bupivacaína e 12 mg de meloxicam
Um frasco para injetáveis de 20 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, duas seringas Luer Lock de 12 ml e 2 aplicadores Luer Lock.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Deve ser utilizada apenas a solução límpida sem partículas.
A solução destina-se a uma única utilização. Qualquer solução não utilizada deve ser eliminada.
O exterior do frasco para injetáveis de Zynrelef não é estéril. Tem de se aplicar rigorosamente uma técnica asséptica durante o manuseamento do medicamento, para assegurar que não ocorre contaminação microbiana. Recomenda-se uma equipa de 2 pessoas para a preparação deste medicamento na sala de operações.
O Zynrelef é fornecido como um conjunto do procedimento que consiste num frasco para injetáveis de vidro unidose e nos seguintes componentes estéreis: seringa(s) Luer Lock, um espigão ventilado de frasco para injetáveis e aplicador(es) Luer Lock.
O Zynrelef é uma solução viscosa que deve ser preparada e administrada apenas com os componentes fornecidos no conjunto do procedimento do Zynrelef.
Ao utilizar suturas monofilamento, recomendam-se 3 ou mais nós, porque o contacto com Zynrelef pode afrouxar ou desapertar um nó único. O Zynrelef não degrada as suturas.
O Zynrelef não deve entrar em contacto com solução de iodopovidona.
Consultar as instruções de utilização destinadas a profissionais de saúde apresentadas no folheto informativo.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Heron Therapeutics, B.V.
Herengracht 500
1017 CB Amesterdão
Países Baixos
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização:
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
ANEXO II
A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(veis) pela libertação do lote
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus
Stamullen K32 YD60
Co. Meath
Irlanda
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
Medicamento sujeito a receita médica.
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
• Relatórios periódicos de segurança (RPS)
Os requisitos para a apresentação de RPS para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de medicamentos.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado (AIM) deverá apresentar o primeiro RPS para este medicamento no prazo de 6 meses após a concessão da autorização.
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
• Plano de gestão do risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da autorização de introdução no mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam acordadas.
Deve ser apresentado um PGR atualizado:
• A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
• Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco).
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
A. ROTULAGEM
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1. NOME DO MEDICAMENTO
Zynrelef 29 mg/0,9 mg/ml solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
bupivacaína/meloxicam
2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S)
Cada frasco para injetáveis contém:
60 mg/1,8 mg de bupivacaína/meloxicam
200 mg/6 mg de bupivacaína/meloxicam
400 mg/12 mg de bupivacaína/meloxicam
Solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
Contém: 1 x frasco para injetáveis de 10 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, 1 seringa Luer Lock e 1 aplicador Luer Lock.
Contém: 1 x frasco para injetáveis de 10 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, 1 seringa Luer Lock e 1 aplicador Luer Lock.
Contém: 1 x frasco para injetáveis de 20 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, 2 seringas Luer Lock e 2 aplicadores Luer Lock.
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Para aplicação em local cirúrgico.
Apenas para uma única utilização.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE
EXP
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e humidade.
Preparar imediatamente antes da utilização.
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Heron Therapeutics, B.V.
Herengracht 500
1017 CB Amesterdão
Países Baixos
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13. NÚMERO DO LOTE
Lot
14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille.
17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D
Código de barras 2D com identificador único incluído.
18. IDENTIFICADOR ÚNICO – DADOS PARA LEITURA HUMANA
PC
SN
NN
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM INTERIOR
1. NOME DO MEDICAMENTO
Zynrelef 29 mg/0,9 mg/ml solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
bupivacaína/meloxicam
2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S)
Cada frasco para injetáveis contém:
60 mg/1,8 mg de bupivacaína/meloxicam
200 mg/6 mg de bupivacaína/meloxicam
400 mg/12 mg de bupivacaína/meloxicam
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
1 x frasco para injetáveis de 10 ml
1 x frasco para injetáveis de 10 ml
1 x frasco para injetáveis de 20 ml
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Para aplicação em local cirúrgico.
Apenas para uma única utilização.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE
EXP
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.
Preparar imediatamente antes da utilização.
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Heron Therapeutics, B.V.
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13. NÚMERO DO LOTE
Lot
14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille.
17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D
18. IDENTIFICADOR ÚNICO – DADOS PARA LEITURA HUMANA
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DO FRASCO PARA INJETÁVEIS
1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Zynrelef 29 mg/0,9 mg/ml solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
bupivacaína/meloxicam
2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3. PRAZO DE VALIDADE
EXP
4. NÚMERO DO LOTE
Lot
5. CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
60 mg/1,8 mg/frasco para injetáveis
200 mg/6 mg/frasco para injetáveis
400 mg/12 mg/frasco para injetáveis
6. OUTROS
B. FOLHETO INFORMATIVO
Folheto informativo: Informação para o doente
Zynrelef 29 mg/0,9 mg/ml solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
bupivacaína/meloxicam
Leia com atenção todo este folheto antes de lhe ser administrado este medicamento, pois contém informação importante para si.
- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
- Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver secção 4.
O que contém este folheto:
1. O que é Zynrelef e para que é utilizado
2. O que precisa de saber antes de lhe ser administrado Zynrelef
3. Como lhe será administrado Zynrelef
4. Efeitos indesejáveis possíveis
5. Como conservar Zynrelef
6. Conteúdo da embalagem e outras informações
1. O que é Zynrelef e para que é utilizado
O Zynrelef contém os medicamentos bupivacaína e meloxicam.
• A bupivacaína pertence a um grupo de medicamentos denominados anestésicos locais.
• O meloxicam pertence a um grupo de medicamentos denominados anti-inflamatórios não esteroides (AINE).
O Zynrelef será aplicado durante a cirurgia pelo seu médico.
O Zynrelef é utilizado em adultos para reduzir a dor após a cirurgia.
2. O que precisa de saber antes de lhe ser administrado Zynrelef
Não lhe pode ser administrado Zynrelef:
• se está no último trimestre de gravidez (a partir das 30 semanas). Ver a secção sobre gravidez;
• se tem alergia à bupivacaína e/ou ao meloxicam ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6);
• sem tem alergia a outros anestésicos locais da mesma classe da bupivacaína (como a lidocaína, mepivacaína, prilocaína, levobupivacaína e ropivacaína);
• se apresenta qualquer um dos seguintes depois de tomar ácido acetilsalicílico (aspirina) ou outros AINE:
- pieira, opressão no peito, dificuldades respiratórias (asma)
- bloqueio nasal devido a inchaço do revestimento do seu nariz (pólipos nasais)
- erupções cutâneas/erupção cutânea com pápulas (urticária) ou reações cutâneas graves
- inchaço súbito na pele ou mucosas, como inchaço em torno dos olhos, rosto, lábios, boca ou garganta, dificultando possivelmente a respiração (edema angioneurótico)
• durante uma cirurgia de bypass cardíaco (cirurgia de bypass coronário por enxerto);
• se tem insuficiência cardíaca severa;
• se tem problemas hepáticos severos;
• se tem falha renal severa e não está a receber diálise.
Se não tem a certeza de que qualquer uma das situações referidas acima se aplica a si, fale com o seu médico antes de lhe ser administrado Zynrelef.
Advertências e precauções
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes da administração de Zynrelef:
• se tiver problemas cardíacos, tiver tido anteriormente um acidente vascular cerebral (AVC) ou pensar que pode haver risco desses problemas, porque medicamentos como o meloxicam presente no Zynrelef podem estar associados a um pequeno aumento do risco de ataque cardíaco (“enfarte do miocárdio”) ou AVC.
• se já tiver tido uma hemorragia no estômago ou trato gastrointestinal, úlcera no estômago ou inflamação do estômago (gastrite), porque medicamentos como o meloxicam presente no Zynrelef podem agravar esses problemas.
• se já tiver tido uma reação cutânea grave após tomar medicamentos contendo aspirina ou outros AINE (síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), porque os medicamentos que contêm esses componentes, incluindo o meloxicam no Zynrelef, podem provocar reações cutâneas potencialmente fatais.
• se tem insuficiência renal ou doença renal.
• se tem insuficiência hepática ou doença hepática.
• se tem níveis de potássio elevados no seu sangue (hipercalemia).
Se não tem a certeza de que qualquer uma das situações referidas acima se aplica a si, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de lhe ser administrado Zynrelef.
Crianças e adolescentes
Não se recomenda a utilização do Zynrelef em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Outros medicamentos e Zynrelef
Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto deve-se ao facto de o Zynrelef poder afetar a forma de ação de alguns medicamentos.
Em particular, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar/tiver tomado ou estiver a utilizar qualquer um dos seguintes:
• medicamentos utilizados para tratar os batimentos cardíacos irregulares (arritmia), como lidocaína e mexiletina.
O seu médico precisa de ser informado sobre estes medicamentos para conseguir determinar a dose correta de Zynrelef para si.
Informe também o seu médico se estiver a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:
• medicamentos para tratar doenças cardíacas e renais (como inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas dos recetores da angiotensina ou betabloqueadores);
• qualquer medicamento diurético (“comprimidos de água”). O seu médico poderá monitorizar a sua função renal se estiver a tomar diuréticos;
• lítio — utilizado para tratar perturbações do humor.
Se não tiver a certeza sobre qualquer um destes medicamentos, pergunte ao seu médico.
Gravidez, amamentação e fertilidade
Informe o seu médico imediatamente se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar. O meloxicam, um dos medicamentos no Zynrelef, pode tornar mais difícil engravidar. No caso de mulheres com dificuldades em engravidar ou em processo de diagnóstico quanto à fertilidade, o respetivo médico decidirá se o Zynrelef deve ser administrado.
O Zynrelef não pode ser administrado durante os últimos três meses da gravidez, porque o Zynrelef pode ter efeitos graves no nascituro, em particular, efeitos cardíacos, pulmonares e renais, mesmo após apenas uma administração. Durante os primeiros 6 meses da gravidez, o seu médico decidirá se o Zynrelef lhe deve ser administrado. O Zynrelef não é recomendado durante a amamentação.
Condução de veículos e utilização de máquinas
O Zynrelef pode comprometer o estado de atenção e afetar a velocidade das suas reações. Depois de lhe administrarem Zynrelef, não deve conduzir nem utilizar ferramentas ou máquinas até que esses efeitos desapareçam.
3. Como lhe será administrado Zynrelef
O Zynrelef será aplicado durante a cirurgia pelo seu médico.
O seu médico irá determinar a dose correta para si, dependendo do tipo da cirurgia que será realizada.
O seu médico poderá decidir reduzir a dose se for uma pessoa idosa.
O seu médico irá assegurar que tem a quantidade correta de medicação para alívio da dor em todos os momentos.
Se lhe foi administrado mais Zynrelef do que deveria
Os efeitos indesejáveis decorrentes da administração de demasiado Zynrelef necessitam de um tratamento especial e o médico responsável pelo seu tratamento tem formação para lidar com essas situações.
Procure assistência médica assim que possível se sentir qualquer um destes sinais precoces da administração de demasiado Zynrelef:
• tonturas ou atordoamento;
• dormência nos lábios e à volta da boca;
• dormência na língua;
• problemas na audição;
• problemas na vista.
Os efeitos indesejáveis mais graves decorrentes da administração de demasiado Zynrelef incluem problemas na fala, contrações musculares, tremores, estremecimento, ataques (convulsões) e perda de consciência. Em caso de ocorrência de qualquer um, procure assistência médica imediatamente.
4. Efeitos indesejáveis possíveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.
Efeitos indesejáveis importantes a ter em atenção:
Receberam-se notificações da ocorrência dos efeitos indesejáveis seguintes em doentes a tomar meloxicam, um dos medicamentos no Zynrelef , mas apenas com doses superiores e após mais tempo a tomar meloxicam do que ocorrerá com o Zynrelef.
Os efeitos indesejáveis comunicados nos estudos clínicos para doentes tratados com Zynrelef foram os seguintes:
Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
• tonturas
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
• batimento cardíaco anomalamente lento;
• tensão arterial baixa;
• odor corporal desagradável;
• infeção da pele (celulite);
• cicatrização anómala no local da cirurgia;
• inchaço, vermelhidão, calor ou infeção no local da cirurgia;
• inchaço na parte inferior das pernas ou nas mãos.
Comunicação de efeitos indesejáveis
Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico. Também poderá comunicar efeitos indesejáveis diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos indesejáveis, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
5. Como conservar Zynrelef
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem após “EXP” . O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e humidade.
O seu médico ou o hospital normalmente conservará o Zynrelef e é responsável pela qualidade do medicamento quando tiver sido aberto, se não for utilizado imediatamente. O medicamento deve ser exami
English to Portuguese: SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS General field: Medical Detailed field: Medical: Pharmaceuticals
Source text - English
ANNEX I
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Zynrelef (29 mg+0.9 mg)/mL prolonged-release solution for application to surgical site
2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Each mL of solution contains 29.25 mg of bupivacaine and 0.88 mg of meloxicam.
Zynrelef prolonged-release solution is provided in the following doses:
• 60 mg/1.8 mg of bupivacaine/meloxicam.
• 200 mg/6 mg of bupivacaine/meloxicam.
• 400 mg/12 mg of bupivacaine/meloxicam.
For the full list of excipients, see section 6.1.
3. PHARMACEUTICAL FORM
Prolonged-release solution for application to surgical site.
Clear, pale yellow to yellow, viscous liquid.
4. CLINICAL PARTICULARS
4.1 Therapeutic indications
Zynrelef is indicated for treatment of somatic postoperative pain in adults.
4.2 Posology and method of administration
Zynrelef should be administered in a setting where trained personnel and equipment are available to treat patients promptly who show evidence of neurological or cardiac toxicity.
Posology
The recommended dose depends upon the size of the surgical site and the volume required to coat the affected tissues within the surgical site that could result in pain generation. For small spaces, it should be ensured there is not an excess that could be expressed from the site during closure.
The volume to be withdrawn accounts for the hold-up in the Luer lock applicator. Examples of the volume to be withdrawn and dose available for administration are as follows :
• Bunionectomy – 2.3 mL (60 mg/1.8 mg)
• Open inguinal herniorrhaphy –10.5 mL (300 mg/9 mg)
• Total knee arthroplasty –14 mL (400 mg/12 mg)
The maximum total dose of Zynrelef to be applied must not exceed 400 mg/12 mg (about 14 mL).
Use with other anaesthetics
When using Zynrelef with other local anaesthetics, overall local anaesthetic exposure must be considered through 72 hours. In total, the maximum administered dose of bupivacaine must not exceed 400 mg/day.
Special populations
Elderly patients (≥ 65 years of age)
Elderly patients should be given reduced doses commensurate with their age and physical condition. As elderly patients may have decreased renal function, this should be considered when performing dose selection.
Renal impairment
No dose adjustment of Zynrelef is necessary in patients with mild to moderate renal impairment (see section 5.2). The use of Zynrelef in patients with non-dialysed severe renal impairment is contraindicated (see section 4.3) and use in patients with dialysed severe renal impairment is not recommended (see section 4.4).
Hepatic impairment
No dose adjustment of Zynrelef is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment. Patients should be monitored for signs of worsening liver function (see sections 4.4 and 5.2). The use of Zynrelef in patients with severe hepatic impairment is contraindicated (see section 4.3).
Paediatric population
The safety and efficacy of Zynrelef in children and adolescents under 18 years of age have not been established. No data are available.
Method of administration
Zynrelef is intended for application to the surgical site.
Zynrelef is intended for single-dose administration.
Zynrelef should only be prepared and administered with the sterile components provided in the procedure pack (vented vial spike, syringe, Luer lock applicator). Full instructions for use are provided in the package leaflet for use by healthcare professionals.
Zynrelef should be applied into the surgical site following final irrigation and suction and prior to suturing. If multiple tissue layers are involved, the solution should be applied after final irrigation and suction of each layer before closing.
Zynrelef is not injected, it should be applied without a needle to the tissue layers below the skin incision. The solution should not be applied to the skin. A sufficient amount of solution should be applied to coat the tissues.
When using monofilament sutures, 3 or more knots are recommended, as contact with Zynrelef may cause a single knot to loosen or untie.
For instructions on the preparation of the medicinal product before administration, see section 6.6.
4.3 Contraindications
• Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients listed in section 6.1.
• Patients with a known hypersensitivity to any local amide-type anaesthetic or non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). Meloxicam should not be given to patients who have developed signs of asthma, nasal polyps, angioneurotic oedema, or urticaria following the administration of acetyl salicylic acid or other NSAIDs.
• Third trimester of pregnancy (see section 4.6).
• Coronary artery bypass graft (CABG) surgery (see section 4.4).
• Severe heart failure (see section 4.4).
• Severely impaired liver function (see section 4.4).
• Non-dialysed severe renal failure (see section 4.4).
4.4 Special warnings and precautions for use
Local anaesthetic systemic toxicity (LAST)
As there is a potential risk of severe life-threatening adverse reactions associated with the administration of bupivacaine, any bupivacaine-containing product should be administered in a setting where trained personnel and equipment are available to promptly treat patients who show evidence of neurological or cardiac toxicity.
Bupivacaine may cause acute toxicity effects on the central nervous and cardiovascular systems if utilised for local anaesthetic procedures resulting in high blood concentrations of the active substance. This is especially the case after unintentional intravascular administration or injection into highly vascular areas. Ventricular arrhythmia, ventricular fibrillation, sudden cardiovascular collapse, and death have been reported in connection with high systemic concentrations of bupivacaine. The clinician responsible should take the necessary precautions to avoid local anaesthetic systemic toxicity (see section 4.2).
Patients who require special attention in order to reduce the risk of dangerous adverse reactions include the following:
• The elderly and patients in poor general condition should be given reduced doses commensurate with their physical status.
• Patients with partial or complete heart block – due to the fact that local anaesthetics may depress myocardial conduction.
• Patients with advanced liver disease or severe renal dysfunction.
The toxic effects of local anaesthetics are additive and their administration should be used with caution, including monitoring for neurologic and cardiovascular effects related to LAST.
Cardiovascular system
Clinical trial and epidemiological data suggest that use of some NSAIDs (particularly at high doses and in long term treatment) may be associated with a small increased risk of arterial thrombotic events (for example myocardial infarction or stroke). There are insufficient data to exclude such a risk for Zynrelef. The use of Zynrelef in patients with a recent myocardial infarction should be avoided unless the benefits are expected to outweigh the risk of recurrent cardiovascular thrombotic events.
Patients with uncontrolled hypertension, congestive heart failure, established ischaemic heart disease, peripheral arterial disease, and/or cerebrovascular disease should only be treated with Zynrelef after careful consideration.
Gastrointestinal system
Gastrointestinal (GI) bleeding, ulceration, or perforation, which can be fatal, have been reported with all NSAIDs at any time during treatment, with or without warning symptoms or a previous history of serious GI events. As Zynrelef contains meloxicam, an NSAID, health care professionals should remain alert for signs and symptoms of GI ulceration and bleeding. If a serious GI adverse reaction is suspected, evaluation and treatment should be promptly initiated.
The risk of GI bleeding, ulceration, or perforation is higher with increasing NSAID doses in patients with a history of ulcer and in the elderly. Combination therapy with protective medicinal products (e.g. misoprostol or proton pump inhibitors) should be considered for these patients and for patients requiring concomitant low-dose acetylsalicylic acid or other active substances likely to increase GI risk (see below and section 4.5).
Patients with a history of GI toxicity, particularly when elderly, should be advised to report any unusual abdominal symptoms (especially GI bleeding).
Caution is advised in patients receiving concomitant medicinal products which could increase the risk of ulceration or bleeding, such as heparin, anticoagulants such as warfarin, or other NSAIDs, including acetylsalicylic acid given at anti-inflammatory doses (≥ 1 g, as single intake, or ≥ 3 g, as total daily amount) (see section 4.5).
Serious skin reactions
Life-threatening cutaneous reactions (Stevens-Johnson syndrome [SJS] and toxic epidermal necrolysis [TEN]) have been reported with the use of meloxicam. Patients should be advised of the signs and symptoms and monitored closely for skin reactions. The highest risk for occurrence of SJS or TEN is within the first weeks of treatment. If the patient has developed SJS or TEN with the use of meloxicam, Zynrelef must not be administered in this patient at any time.
Monitoring of liver and renal function
Occasional increases in serum transaminase levels, increases in serum bilirubin or other liver function parameters, as well as increases in serum creatinine and blood urea nitrogen, as well as other laboratory disturbances, have been reported with meloxicam. The majority of these instances involved transitory and slight abnormalities. Patients should be monitored for signs of worsening liver or renal function.
Renal toxicity and renal impairment
Renal toxicity has been seen in patients in whom renal prostaglandins have a compensatory role in the maintenance of renal perfusion. In these patients, administration of an NSAID may cause a dose-dependent reduction in prostaglandin formation and, secondarily, in renal blood flow, which may precipitate overt renal decompensation. Patients at greatest risk of this reaction are those with impaired renal function, nephrotic syndrome, lupus nephropathy, dehydration, hypovolemia, heart failure, severe liver dysfunction, those taking diuretics, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin-II antagonists, and the elderly.
Renal function should be monitored in patients with renal or hepatic impairment, heart failure, dehydration, or hypovolemia after administration of Zynrelef.
The renal effects of meloxicam may hasten the progression of renal dysfunction in patients with pre existing renal disease.
No information is available from controlled clinical studies regarding the use of meloxicam in patients with advanced renal disease. Because some meloxicam metabolites are excreted by the kidney, the use of Zynrelef is not recommended in patients with dialysed severe renal impairment unless the benefits are expected to outweigh the risk of worsening renal function. Zynrelef is contraindicated in patients with non-dialysed severe renal impairment (see section 4.3).
Hepatic impairment
Since bupivacaine is metabolized by the liver, high doses should be used cautiously in patients with hepatic disease. Patients with severe hepatic disease, because of their inability to metabolize local anaesthetics normally, are at a greater risk of developing toxic plasma concentrations. The use of Zynrelef in patients with severe hepatic impairment is contraindicated (see section 4.3).
Hyperkalaemia
Increases in serum potassium concentration, including hyperkalaemia, have been reported for meloxicam in patients with diabetes or receiving concomitant treatment known to increase potassium concentrations. Zynrelef should only be used in patients with hyperkalaemia if the benefits outweight the risks.
Chondrolysis
There have been post-marketing reports of chondrolysis in patients receiving postoperative intra articular continuous infusion of local anaesthetics. The majority of reported cases of chondrolysis have involved the shoulder joint. Due to multiple contributing factors and inconsistency in the scientific literature regarding mechanism of action, causality has not been established. Intra-articular continuous infusion of Zynrelef is not indicated and should be avoided.
Wound healing impairment
Impaired wound healing has been observed in patients following bunionectomy (see section 4.8). For small, confined surgical spaces, avoid administration of excess volume (see section 4.2).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Bupivacaine
Bupivacaine should be used with caution in patients receiving other local anaesthetics or active substances structurally related to amide-type local anaesthetics, e.g. certain anti-arrhythmics, such as lidocaine and mexiletine, since the systemic toxic effects are additive (see section 4.4).
Meloxicam
ACE Inhibitors, Angiotensin-II Antagonists
NSAIDs may decrease the antihypertensive effect of ACE inhibitors, angiotensin-II antagonists, or beta-blockers (including propranolol).
In patients who are elderly, volume-depleted (including those on diuretic therapy), or have renal impairment, co-administration of an NSAID with ACE inhibitors or angiotensin-II antagonists may result in deterioration of renal function, including possible acute renal failure, which is usually reversible.
Patients on ACE inhibitors, angiotensin-II antagonists, or beta-blockers should be monitored following treatment with Zynrelef to ensure that the desired blood pressure is obtained. Patients who are elderly, volume-depleted, or have impaired renal function, should be monitored for signs of worsening renal function (see section 4.4).
Diuretics
Patients on diuretics should be monitored following treatment with Zynrelef for signs of worsening renal function, in addition to assuring diuretic efficacy, including antihypertensive effects.
Lithium
NSAIDs have been reported to increase blood lithium levels (via decreased renal excretion of lithium), which may reach toxic values. The concomitant use of lithium and NSAIDs is not recommended. If the use of Zynrelef with lithium appears necessary, monitor patients for signs of lithium toxicity following treatment with Zynrelef.
4.6 Fertility, pregnancy and lactation
Pregnancy
There are no available human data on use of Zynrelef in pregnant women.
Bupivacaine
There is a limited amount of data from the use of bupivacaine in pregnant women. Animal studies have shown decreased pup survival and embryotoxic effects (see section 5.3).
Meloxicam
Inhibition of prostaglandin synthesis may adversely affect the pregnancy and/or the embryo-foetal development. Data from epidemiological studies suggest an increased risk of miscarriage and of cardiac malformation and gastroschisis after use of a prostaglandin synthesis inhibitor in early pregnancy. The absolute risk for cardiovascular malformation was increased from less than 1%, up to approximately 1.5%. The risk is believed to increase with dose and duration of therapy. In animals, administration of a prostaglandin synthesis inhibitor has been shown to result in increased pre- and post-implantation loss and embryo-foetal lethality. In addition, increased incidences of various malformations, including cardiovascular, have been reported in animals given a prostaglandin synthesis inhibitor during the organogenetic period.
During the third trimester of pregnancy, all prostaglandin synthesis inhibitors may expose the foetus to the following:
• Cardiopulmonary toxicity (with premature closure of the ductus arteriosus and pulmonary hypertension).
• Renal dysfunction, which may progress to renal failure with oligohydroamnios.
At the end of pregnancy, all prostaglandin synthesis inhibitors may expose the mother and the neonate to the following:
• Possible prolongation of bleeding time, an anti-aggregating effect, which may occur even at very low doses.
• Inhibition of uterine contractions resulting in delayed or prolonged labour.
If Zynrelef is used by a woman attempting to conceive, or during the first and second trimester of pregnancy, the dose should be kept as low and duration of treatment as short as possible.
Due to the meloxicam content, Zynrelef is contraindicated during the third trimester of pregnancy (see section 4.3). During the first and second trimester of pregnancy, meloxicam should not be given unless clearly necessary.
Breast-feeding
There are no available human data on the use of Zynrelef in breast-feeding women.
Bupivacaine enters human milk and NSAIDs are also known to pass into human milk. A decision must be made whether to start or discontinue breast-feeding taking into account the benefit of breast-feeding for the child and the benefit of Zynrelef for the woman.
Fertility
Studies evaluating the effects of Zynrelef on male and female fertility have not been performed.
The use of meloxicam may impair fertility in women attempting to conceive. In women who have difficulties conceiving or who are undergoing investigation of infertility, Zynrelef should only be used if the benefits outweigh the risks.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
Bupivacaine has minor influence on the ability to drive and use machines. Local anaesthetics may have a very mild effect on mental function and coordination even in the absence of overt central nervous system (CNS) toxicity, and may temporarily impair locomotion and alertness.
4.8 Undesirable effects
Summary of the safety profile
The most common adverse reaction was dizziness (15.1%).
Tabulated list of adverse reactions
The following adverse reactions are based on experience from clinical trials and displayed by system organ class and frequency in Table 1 below. Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness. The frequency of the adverse reactions is expressed according to the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100 to
Translation - Portuguese
ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Zynrelef (29 mg+0,9 mg)/ml solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada ml de solução contém 29,25 mg de bupivacaína e 0,88 mg de meloxicam.
O Zynrelef solução de libertação prolongada é fornecido nas seguintes doses:
• 60 mg/1,8 mg de bupivacaína/meloxicam.
• 200 mg/6 mg de bupivacaína/meloxicam.
• 400 mg/12 mg de bupivacaína/meloxicam.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico.
Líquido viscoso límpido, amarelo a amarelo-pálido.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações Terapêuticas
O Zynrelef é indicado para o tratamento da dor somática pós-operatória em adultos.
4.2 Posologia e modo de administração
O Zynrelef deve ser administrado num contexto no qual estejam disponíveis profissionais com formação e equipamentos para tratar prontamente os doentes que apresentem evidências de toxicidade neurológica ou cardíaca.
Posologia
A dose recomendada depende do tamanho do local cirúrgico e do volume necessário para cobrir os tecidos afetados no local cirúrgico que poderiam provocar dor. No caso de espaços pequenos, deve-se assegurar que não há uma quantidade excessiva que possa sair do local durante o fecho.
O volume a extrair tem em consideração o volume retido no aplicador Luer Lock. São indicados a seguir exemplos do volume a extrair e da dose disponível para administração:
• Exostosectomia — 2,3 ml (60 mg/1,8 mg)
• Herniorrafia inguinal aberta — 10,5 ml (300 mg/9 mg)
• Artroplastia total do joelho — 14 ml (400 mg/12 mg)
A dose total máxima de Zynrelef a aplicar não pode exceder 400 mg/12 mg (cerca de 14 ml).
Ao utilizar Zynrelef com outros anestésicos locais, tem de se considerar a exposição global a anestésicos locais até 72 horas. No total, a dose máxima de bupivacaína administrada não pode exceder 400 mg/dia.
Populações especiais
Doentes idosos (≥ 65 anos de idade)
Os doentes idosos devem receber doses reduzidas proporcionais à sua idade e respetivo estado físico. Como os doentes idosos podem apresentar uma função renal diminuída, este fator deve ser considerado ao determinar a dose.
Compromisso renal
Não é necessário ajustar a dose de Zynrelef em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secção 5.2). A utilização de Zynrelef em doentes com compromisso renal grave sem diálise é contraindicada (ver secção 4.3) e a utilização em doentes com compromisso renal grave com diálise não é recomendada (ver secção 4.4).
Compromisso hepático
Não é necessário ajustar a dose de Zynrelef em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Os doentes devem ser monitorizados para detetar sinais de agravamento da função hepática (ver secções 4.4 e 5.2). A utilização de Zynrelef em doentes com compromisso hepático grave é contraindicada (ver secção 4.3).
População pediátrica
A segurança e a eficácia de Zynrelef em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
O Zynrelef destina-se a aplicação no local cirúrgico.
O Zynrelef destina-se a administração em dose única.
O Zynrelef deve ser preparado e administrado apenas com os componentes estéreis fornecidos no conjunto do procedimento (espigão ventilado de frasco para injetáveis, seringa, aplicador Luer Lock). Fornecem-se instruções de utilização completas no folheto informativo para utilização por profissionais de saúde.
O Zynrelef deve ser aplicado no local cirúrgico a seguir à irrigação e aspiração finais e antes da sutura. Caso se trate de várias camadas de tecidos, a solução deve ser aplicada após a irrigação e aspiração finais de cada camada, antes de se fechar.
O Zynrelef não é injetado; deve ser aplicado sem agulha nas camadas de tecidos sob a incisão na pele. A solução não deve ser aplicada na pele. Deve-se aplicar uma quantidade de solução suficiente para cobrir os tecidos.
Ao utilizar suturas monofilamento, recomenda-se a utilização de 3 ou mais nós, porque o contacto com Zynrelef pode afrouxar ou desapertar um nó único.
Para instruções acerca da preparação do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.
4.3 Contraindicações
• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
• Doentes com hipersensibilidade conhecida a qualquer anestésico local de tipo amida ou anti-inflamatórios não esteroides (AINE). O meloxicam não deve ser administrado a doentes que tenham desenvolvido sinais de asma, pólipos nasais, edema angioneurótico ou urticária após a administração de ácido acetilsalicílico ou outros AINE.
• Terceiro trimestre de gravidez (ver secção 4.6).
• Cirurgia de bypass coronário por enxerto (Coronary Artery Bypass Graft, CABG) (ver secção 4.4).
• Insuficiência cardíaca grave (ver secção 4.4).
• Função hepática com compromisso grave (ver secção 4.4).
• Insuficiência renal grave sem diálise (ver secção 4.4).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Toxicidade sistémica de anestésicos locais (Local Anaesthetic Systemic Toxicity, LAST)
Como há um possível risco de reações adversas graves e potencialmente fatais associadas à administração de bupivacaína, qualquer medicamento que contenha bupivacaína deve ser administrado num contexto no qual estejam disponíveis profissionais com formação e equipamentos para tratar prontamente os doentes que apresentem evidências de toxicidade neurológica ou cardíaca.
A bupivacaína pode provocar efeitos de toxicidade aguda nos sistemas nervoso central e cardiovascular se for utilizada em procedimentos de anestesia local, resultando em concentrações elevadas da substância ativa no sangue. Isto verifica-se particularmente após uma administração intravascular acidental ou injeção em áreas extremamente vasculares. Foram notificados casos de arritmia ventricular, fibrilhação ventricular, colapso cardiovascular súbito e morte associados a concentrações sistémicas elevadas de bupivacaína. O médico responsável deve tomar as precauções necessárias para evitar a toxicidade sistémica de anestésicos locais (ver secção 4.2).
Os doentes que precisam de atenção especial para reduzir o risco de reações adversas perigosas incluem os seguintes:
• Os idosos e doentes com estado geral debilitado devem receber doses reduzidas proporcionais ao respetivo estado físico.
• Doentes com bloqueio cardíaco parcial ou total — porque os anestésicos locais podem ter um efeito depressor na condução miocárdica.
• Doentes com doença hepática avançada ou disfunção renal grave.
Os efeitos tóxicos dos anestésicos locais são aditivos e a sua administração deve ser realizada com precaução, incluindo monitorização para detetar efeitos neurológicos e cardiovasculares relacionados com LAST.
Sistema cardiovascular
Os dados epidemiológicos e de ensaios clínicos sugerem que a utilização de alguns AINE (particularmente em doses elevadas e tratamento a longo prazo) pode estar associada a um pequeno aumento do risco de acontecimentos trombóticos arteriais (por exemplo, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral [AVC]). Os dados existentes são insuficientes para excluir esse risco no caso do Zynrelef. A utilização de Zynrelef em doentes com um enfarte do miocárdio recente deve ser evitada, exceto caso se preveja que os benefícios prevaleçam sobre o risco de acontecimentos trombóticos cardiovasculares recorrentes.
Os doentes com hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca isquémica estabelecida, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular devem ser tratados com Zynrelef apenas após uma ponderação cuidadosa.
Sistema gastrointestinal
Foram notificados casos de hemorragia, ulceração ou perfuração gastrointestinal (GI), o que pode ser fatal, com todos os AINE, em qualquer altura durante o tratamento, com ou sem sintomas de aviso ou antecedentes de acontecimentos GI graves. Como o Zynrelef contém meloxicam, um AINE, os profissionais de saúde deverão permanecer atentos para detetarem sinais e sintomas de ulceração e hemorragia GI. Em caso de suspeita de reação adversa GI grave, a avaliação e o tratamento devem ser prontamente iniciados.
O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração GI é maior com doses crescentes de AINE em doentes com antecedentes de úlcera e nos idosos. A terapêutica de combinação com medicamentos protetores (p. ex., misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deve ser considerada para esses doentes e para doentes que necessitem concomitantemente de uma baixa dose de ácido acetilsalicílico ou outras substâncias ativas com probabilidade de aumentarem o risco GI (ver abaixo e secção 4.5).
Os doentes com antecedentes de toxicidade GI, particularmente no caso dos idosos, devem ser aconselhados a comunicarem quaisquer sintomas abdominais invulgares (especialmente hemorragia GI).
Aconselha-se precaução em doentes que recebam concomitantemente medicamentos que possam aumentar o risco de ulceração ou hemorragia, como heparina, anticoagulantes como a varfarina, ou outros AINE, incluindo ácido acetilsalicílico administrado em doses anti-inflamatórias (≥ 1 g, como toma única, ou ≥ 3 g, como quantidade diária total) (ver secção 4.5).
Reações cutâneas graves
Foi notificada a ocorrência de reações cutâneas potencialmente fatais (Síndrome de Stevens-Johnson [SSJ] e Necrólise Epidérmica Tóxica [NET]) com a utilização de meloxicam. Os doentes devem ser informados sobre os sinais e sintomas e monitorizados atentamente para detetar reações cutâneas. O maior risco de ocorrência de SSJ ou NET verifica-se durante as primeiras semanas de tratamento. Caso o doente tenha desenvolvido SSJ ou NET com a utilização de meloxicam, o Zynrelef não pode ser administrado a esse doente em nenhuma altura.
Monitorização das funções hepática e renal
Foi notificada a ocorrência de aumentos ocasionais nos níveis séricos de transaminases, aumentos na bilirrubina sérica ou noutros parâmetros associados à função hepática, bem como aumentos na creatinina sérica e no azoto ureico sanguíneo e outras anomalias laboratoriais. A maioria dessas ocorrências consistiu em anomalias ligeiras e transitórias. Os doentes devem ser monitorizados para detetar sinais de agravamento da função hepática ou renal.
Toxicidade renal e compromisso renal
Verificou-se a ocorrência de toxicidade renal em doentes nos quais as prostaglandinas renais têm uma função compensatória na manutenção da perfusão renal. Nesses doentes, a administração de um AINE pode provocar uma redução dependente da dose na formação de prostaglandinas e, secundariamente, no fluxo sanguíneo renal, o que poderá precipitar uma descompensação renal manifesta. Os doentes com o maior risco de ocorrência desta reação são os doentes com compromisso renal, síndrome nefrótica, nefropatia lúpica, desidratação, hipovolemia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática grave, os que tomam diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou antagonistas da angiotensina-II e os idosos.
A função renal deve ser monitorizada em doentes com compromisso renal ou hepático, insuficiência cardíaca, desidratação ou hipovolemia após a administração de Zynrelef.
Os efeitos renais de meloxicam podem precipitar a progressão de disfunção renal em doentes com doença renal preexistente.
Não existem informações disponíveis provenientes de estudos clínicos controlados relativamente à utilização de meloxicam em doentes com doença renal avançada. Como alguns metabolitos de meloxicam são excretados pelos rins, a utilização do Zynrelef não é recomendada em doentes com compromisso renal grave com diálise, exceto caso se preveja que os benefícios prevaleçam sobre o risco de agravamento da função renal. O Zynrelef é contraindicado em doentes com compromisso renal grave sem diálise (ver secção 4.3).
Compromisso hepático
Como a bupivacaína é metabolizada pelo fígado, as doses elevadas devem ser utilizadas com precaução em doentes com doença hepática. Devido à sua incapacidade de metabolizar anestésicos locais normalmente, os doentes com doença hepática grave têm maior risco de desenvolverem concentrações plasmáticas tóxicas. A utilização de Zynrelef é contraindicada em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3).
Hipercalemia
Foi notificada a ocorrência de aumentos na concentração de potássio sérico, incluindo hipercalemia, com meloxicam em doentes com diabetes ou a receber um tratamento concomitante que aumenta comprovadamente as concentrações de potássio. O Zynrelef deve ser utilizado em doentes com hipercalemia apenas caso os benefícios prevaleçam sobre os riscos.
Condrólise
Foi notificada a ocorrência pós-comercialização de condrólise em doentes a receber perfusão intra articular pós-operatória contínua de anestésicos locais. A maioria das notificações recebidas sobre casos de condrólise envolveu a articulação do ombro. Devido à existência de vários fatores contribuintes e inconsistências na literatura científica relativamente ao mecanismo de ação, não se estabeleceu uma relação de causalidade. A perfusão intra-articular contínua de Zynrelef não é indicada e deve ser evitada.
Comprometimento da cicatrização da ferida
Foi observado comprometimento da cicatrização da ferida em doentes após exostosectomia
(ver secção 4.8). Para espaços pequenos e confinados, evite a administração de volume em excesso (ver secção 4.2).
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Bupivacaína
A bupivacaína deve ser utilizada com precaução em doentes a receber outros anestésicos locais ou substâncias ativas estruturalmente relacionadas com os anestésicos locais de tipo amida como, p. ex., certos antiarrítmicos, tais como a lidocaína e mexiletina, uma vez que os efeitos tóxicos sistémicos são aditivos (ver secção 4.4).
Meloxicam
Inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina-II
Os AINE podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina-II ou betabloqueadores (incluindo o propranolol).
Em doentes idosos, com depleção de volume (incluindo os submetidos a terapêutica diurética) ou compromisso renal, a coadministração de um AINE com inibidores da ECA ou antagonistas da angiotensina-II pode resultar na deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda, que é geralmente reversível.
Os doentes a receber inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina-II ou betabloqueadores devem ser monitorizados após o tratamento com Zynrelef para assegurar que se obtém a tensão arterial pretendida. Os doentes idosos, com depleção de volume ou compromisso renal, devem ser monitorizados para detetar sinais de agravamento da função renal (ver secção 4.4).
Diuréticos
Os doentes a receber diuréticos devem ser monitorizados após o tratamento com Zynrelef para detetar sinais de agravamento da função renal, bem como para assegurar a eficácia diurética, incluindo efeitos anti-hipertensivos.
Lítio
Foi notificada a ocorrência de aumento dos níveis de lítio no sangue (através da redução da excreção renal de lítio) com a utilização de AINE, podendo atingir valores tóxicos. Não se recomenda a utilização concomitante de lítio e AINE. Caso a utilização de Zynrelef com lítio se considere necessária, os doentes devem ser monitorizados para detetar sinais de toxicidade do lítio após o tratamento com Zynrelef.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização de Zynrelef em mulheres grávidas é inexistente.
Bupivacaína
A quantidade de dados sobre a utilização de bupivacaína em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais revelaram uma redução na sobrevivência das crias e efeitos embriotóxicos (ver secção 5.3).
Meloxicam
A inibição da síntese das prostaglandinas poderá afetar adversamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados de estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto e de malformação cardíaca e gastrosquise após a utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no início da gravidez. O risco absoluto de malformação cardiovascular aumentou de menos de 1% para até aproximadamente 1,5%. Considera-se que o risco aumenta com a dose e a duração da terapêutica. Em animais, comprovou-se que a administração de um inibidor da síntese das prostaglandinas resulta em aumento da perda pré- e pós-implantação e letalidade embrio-fetal. Além disso, foi notificado o aumento da ocorrência de várias malformações, incluindo cardiovasculares, em animais que receberam um inibidor da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético.
Durante o terceiro trimestre da gravidez, todos os inibidores da síntese das prostaglandinas podem expor o feto ao seguinte:
• Toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do canal arterial e hipertensão pulmonar).
• Disfunção renal, que pode evoluir para insuficiência renal com oligoidrâmnio.
No fim da gravidez, todos os inibidores da síntese das prostaglandinas podem expor a mãe e o recém-nascido ao seguinte:
• Possível prolongamento da duração da hemorragia, um efeito antiagregante, que pode ocorrer mesmo com doses muito baixas.
• Inibição das contrações uterinas, resultando em atraso ou prolongamento do trabalho de parto.
Caso o Zynrelef seja utilizado por uma mulher que esteja a tentar engravidar, ou durante o primeiro e o segundo trimestres da gravidez, a dose deve ser a mais baixa possível e a duração do tratamento deve ser a mais curta possível.
Devido ao teor de meloxicam, o Zynrelef é contraindicado durante o terceiro trimestre da gravidez (ver secção 4.3). Durante o primeiro e o segundo trimestre da gravidez, o meloxicam não deve ser administrado, exceto em caso de necessidade evidente.
Amamentação
A quantidade de dados sobre a utilização de Zynrelef em mulheres a amamentar é inexistente.
A bupivacaína entra no leite humano e também se sabe que os AINE passam para o leite humano. Tem de ser tomada uma decisão sobre o início ou a descontinuação da amamentação, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do Zynrelef para a mulher.
Fertilidade
Não foram realizados estudos de avaliação dos efeitos do Zynrelef na fertilidade masculina e feminina.
A utilização de meloxicam pode comprometer a fertilidade de mulheres que estejam a tentar engravidar. No caso de mulheres com dificuldades em engravidar ou possível diagnóstico de infertilidade, o Zynrelef deve ser utilizado apenas se os benefícios prevalecerem sobre os riscos.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos da bupivacaína sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Os anestésicos locais podem ter um efeito muito ligeiro sobre a função mental e a coordenação, mesmo na ausência de toxicidade manifesta no sistema nervoso central (SNC), e podem comprometer temporariamente a locomoção e o estado de vigilância.
4.8 Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
A reação adversa mais frequente correspondeu a tonturas (15,1%).
Tabela com lista de reações adversas
As reações adversas seguintes baseiam-se na experiência decorrente de ensaios clínicos e são apresentadas por classe de sistemas de órgãos e frequência na Tabela 1 abaixo. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. A frequência das reações adversas expressa-se de acordo com as seguintes categorias: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10).
Tabela 1: Reações adversas notificadas para o Zynrelef
Classe de sistemas de órgãos Muito frequentes Frequentes
Doenças do sistema nervoso Tonturas Disgeusia
Cardiopatias Bradicardia
Vasculopatias Hipotensão
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Odor cutâneo anómalo
Perturbações gerais e alterações no local de administração Celulite
Comprometimento da cicatrização*
Reação localizada
Edema localizado
Eritema localizado
Edema periférico
* O comprometimento da cicatrização da ferida foi observado em doentes após exostosectomia (um modelo de cirurgia com um espaço pequeno e confinado disponível para a administração do medicamento).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
4.9 Sobredosagem
Bupivacaína
As injeções intravasculares acidentais de bupivacaína podem causar reações tóxicas sistémicas imediatas (em poucos segundos a alguns minutos). Em caso de sobredosagem, a toxicidade sistémica ocorre mais tarde (15 60 minutos após a injeção), devido ao aumento mais lento da concentração de anestésico local no sangue.
Toxicidade sistémica aguda
As reações tóxicas sistémicas envolvem principalmente o SNC e o sistema cardiovascular.
Toxicidade no sistema nervoso central
A toxicidade no SNC corresponde a uma resposta gradual com sintomas e sinais de gravidade crescente. Os primeiros sintomas são geralmente parestesia circumoral, dormência da língua, atordoamento, hiperacusia, acufenos e perturbações visuais. A disartria, as contrações musculares ou os tremores são mais graves e precedem o início de convulsões generalizadas. Estes sinais não podem ser confundidos com um comportamento neurótico. Subsequentemente, podem ocorrer perda da consciência e convulsões de tipo grande mal, que podem durar de poucos segundos a vários minutos. Na sequência das convulsões, ocorrem rapidamente hipoxia e hipercapnia devido ao aumento da atividade muscular, juntamente com interferência na respiração e possível perda de vias respiratórias funcionais. Em casos graves, pode ocorrer apneia. A acidose, a hipercalemia e a hipoxia aumentam e prolongam os efeitos tóxicos dos anestésicos locais.
A recuperação deve-se à redistribuição do medicamento anestésico local proveniente do sistema nervoso central e subsequente metabolismo e excreção. A recuperação pode ser rápida, salvo se tiverem sido injetadas grandes quantidades de bupivacaína.
Toxicidade no sistema cardiovascular
Pode verificar-se toxicidade no sistema cardiovascular em casos graves, sendo geralmente precedida por sinais de toxicidade no sistema nervoso central. Em doentes sob sedação intensa ou que receberam um anestésico geral, podem estar ausentes os sintomas prodrómicos no SNC. Podem ocorrer hipotensão, bradicardia, arritmia e até paragem cardíaca como resultado de concentrações sistémicas elevadas de anestésicos locais mas, em casos raros, ocorreu paragem cardíaca sem efeitos prodrómicos no SNC.
Tratamento da toxicidade aguda
Caso surjam sinais de toxicidade sistémica aguda, deve-se parar imediatamente a administração de Zynrelef.
Ao primeiro sinal de toxicidade, deve ser administrado oxigénio.
O primeiro passo no controlo das convulsões, bem como em caso de ventilação ou apneia, consiste em assegurar imediatamente a desobstrução das vias respiratórias e ventilação assistida ou controlada com oxigénio e um sistema de administração que permita pressão positiva imediata das vias respiratórias através de máscara. Imediatamente após a implementação destas medidas ventilatórias, deve ser avaliada a adequação da circulação, tendo em consideração que os medicamentos utilizados para tratar convulsões, quando administrados por via intravenosa, têm por vezes um efeito depressivo na circulação. Em caso de persistência das convulsões apesar de um suporte respiratório adequado e se o estado circulatório o permitir, podem-se administrar por via intravenosa pequenos incrementos de um barbitúrico de ação ultrarrápida (como tiopental ou tiamilal) ou uma benzodiazepina (como diazepam). Antes da utilização de anestésicos, o médico deve estar familiarizado com estes medicamentos anticonvulsivos. O tratamento de suporte para a depressão circulatória poderá exigir a administração de fluidos intravenosos e, quando apropriado, de um vasopressor determinado pelo quadro clínico (como efedrina para intensificar a força contráctil do miocárdio).
Na ausência de tratamento imediato, tanto as convulsões como a depressão cardiovascular podem resultar em hipoxia, acidose, bradicardia, arritmias e paragem cardíaca. Se ocorrer paragem cardíaca, devem ser implementadas as medidas padrão de ressuscitação cardiopulmonar.
A intubação endotraqueal, utilizando medicamentos e técnicas familiares para o médico, pode ser indicada após a administração inicial de oxigénio através de máscara, caso haja dificuldade em manter a desobstrução das vias respiratórias ou se for indicado um suporte ventilatório (assistido ou controlado) prolongado.
Meloxicam
A experiência com a sobredosagem de meloxicam é limitada.
Os sintomas subsequentes a uma sobredosagem aguda de um AINE limitam-se habitualmente a letargia, sonolência, náuseas, vómitos e epigastralgia, sendo geralmente reversíveis mediante cuidados de suporte. Pode ocorrer hemorragia gastrointestinal. Podem ocorrer reações anafilatoides na sequência de uma sobredosagem.
Após uma sobredosagem de Zynrelef, os doentes devem ser tratados através de cuidados sintomáticos e de suporte.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados em anestesia local (amida), código ATC: NB01BB59
Mecanismo de ação
O Zynrelef é uma combinação de bupivacaína e meloxicam de dose fixa e libertação prolongada. Durante aproximadamente 72 horas após a sua aplicação no local cirúrgico, o Zynrelef liberta bupivacaína e meloxicam, que são então absorvidos pelos tecidos circundantes. Considera-se que o meloxicam controla a inflamação de tecidos, normalizando assim o pH e potenciando o efeito da bupivacaína, o que resulta num aumento da analgesia.
A bupivacaína é um anestésico local de tipo amida que exerce efeitos tanto anestésicos como analgésicos. Produz anestesia cirúrgica em doses elevadas, enquanto em doses mais baixas produz bloqueio sensorial (analgesia) com um bloqueio motor menos acentuado.
O meloxicam é um anti-inflamatório não esteroide (AINE) da família oxicam, com propriedades anti inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Desconhece-se o seu mecanismo de ação preciso. O meloxicam inibe a biossíntese das prostaglandinas, que se sabe serem mediadoras na inflamação.
Efeitos farmacodinâmicos
Bupivacaína
A bupivacaína, tal como outros anestésicos locais, provoca um bloqueio reversível da propagação de impulsos ao longo das fibras nervosas, impedindo o movimento interior dos iões de sódio através da membrana celular das fibras nervosas. Os canais de sódio da membrana nervosa são considerados recetores das moléculas de anestésicos locais.
Os anestésicos locais podem ter efeitos semelhantes em outras membranas excitáveis como, p. ex., no cérebro e no miocárdio. Caso quantidades excessivas da substância ativa cheguem à circulação sistémica, podem ocorrer sintomas e sinais de toxicidade provenientes dos sistemas nervoso central e cardiovascular.
A toxicidade no sistema nervoso central (ver secção 4.9) geralmente precede os efeitos cardiovasculares, porque essa toxicidade ocorre a concentrações plasmáticas mais baixas. Os efeitos diretos dos anestésicos locais no coração incluem condução lenta, inotropismo negativo e, por fim, paragem cardíaca.
Eficácia e segurança clínicas
A eficácia do Zynrelef foi avaliada em 3 ensaios clínicos multicêntricos com dupla ocultação, grupos paralelos e controlo ativo e por placebo.
Estudo 301 (exostosectomia)
Um total de 412 doentes submetidos a exostosectomia unilateral com osteotomia e fixação com um bloqueio de Mayo com lidocaína foram aleatoriamente atribuídos a 1 dos seguintes 3 grupos de tratamento numa proporção de 3:3:2 (respetivamente): Zynrelef 60 mg/1,8 mg, cloridrato de bupivacaína 50 mg ou soro fisiológico como placebo. A média de idades dos doentes foi de 47 anos (intervalo de 18 a 77 anos) e os doentes foram predominantemente mulheres (86%). O Zynrelef foi aplicado diretamente no local cirúrgico no fim do procedimento, após a irrigação e a aspiração finais, mas antes do fecho da incisão. O cloridrato de bupivacaína e o soro fisiológico como placebo foram administrados por injeção e instilação, respetivamente. A intensidade da dor foi classificada pelos doentes numa escala de classificação numérica (Numeric Rating Scale, NRS) de 0 a 10 ao longo de 72 horas pós-dose. Não houve nenhum regime programado de medicamentos para a dor no pós-operatório; contudo, permitiu-se que os doentes recorressem a medicamentos de resgate conforme necessário (10 mg de oxicodona por via oral a cada 4 horas, 10 mg de morfina por via IV a cada 2 horas, e/ou 1.000 mg de paracetamol por via oral a cada 6 horas).
Os resultados para o endpoint primário e todos os 4 principais endpoints secundários foram positivos. O Zynrelef reduziu significativamente a área sob a curva (Area Under the Curve, AUC) média das pontuações de intensidade da dor na NRS ao longo de 72 horas após a cirurgia, em comparação tanto com soro fisiológico como placebo (endpoint primário) como com HCl de bupivacaína (Figura 1). O Zynrelef também reduziu significativamente o consumo de opioides e aumentou significativamente a proporção de participantes que não necessitaram de nenhuma medicação de resgate correspondente a opioides (“sem opioides”) no pós-operatório (Tabela 2).
Uma análise post-hoc demonstrou que a proporção de doentes sem dor grave e sem opioides durante 72 horas foi significativamente mais elevada para o Zynrelef do que para HCl de bupivacaína e placebo (p < 0,0001 para ambas as comparações).
Figura 1: Intensidade média da dor ao longo de 72 horas no Estudo 301 (exostosectomia)
Tabela 2: Utilização de opioides ao longo de 72 horas no Estudo 301 (exostosectomia)
Zynrelef 60 mg/1,8 mg (N = 157) Cloridrato de bupivacaína 50 mg (N = 155) Soro fisiológico como placebo (N = 100)
Consumo total de opioidesa
0 72 horas Mediana 13 18 25
Valor de p vs. soro fisiológico como placebo < 0,0001
Valor de p vs. cloridrato de bupivacaína 0,0022
Sem opioides
0 72 horas n (%) 45 (29%) 17 (11%) 2 (2%)
Valor de p vs. soro fisiológico como placebo < 0,0001
Valor de p vs. cloridrato de bupivacaína 0,0001
a Em equivalentes a miligramas de morfina por via intravenosa (Intravenous Morphine Milligram Equivalents, IV MME).
Estudo 302 (herniorrafia inguinal)
Um total de 418 doentes submetidos a herniorrafia inguinal com malha sob anestesia geral foram aleatoriamente atribuídos a 1 dos seguintes 3 grupos de tratamento numa proporção de 2:2:1 (respetivamente): Zynrelef 300 mg/9 mg, cloridrato de bupivacaína 75 mg ou soro fisiológico como placebo. A média de idades dos doentes foi de 49 anos (intervalo de 18 a 83 anos) e os doentes foram predominantemente homens (94%). O Zynrelef foi aplicado diretamente no local cirúrgico no fim do procedimento, após a irrigação e a aspiração de cada camada fascial, mas antes do fecho da incisão. O cloridrato de bupivacaína e o soro fisiológico como placebo foram administrados por injeção e instilação, respetivamente. A intensidade da dor foi classificada pelos doentes numa NRS de 0 a 10 ao longo de 72 horas pós-dose. Não houve nenhum regime programado de medicamentos para a dor no pós-operatório; contudo, permitiu-se que os doentes recorressem a medicamentos de resgate conforme necessário (10 mg de oxicodona por via oral a cada 4 horas, 10 mg de morfina por via IV a cada 2 horas, e/ou 1.000 mg de paracetamol por via oral a cada 6 horas).
Os resultados para o endpoint primário e todos os 4 principais endpoints secundários foram positivos. O Zynrelef reduziu significativamente a AUC média das pontuações de intensidade da dor na NRS ao longo de 72 horas após a cirurgia, em comparação tanto com soro fisiológico como placebo (endpoint primário) como com HCl de bupivacaína (Figura 2). O Zynrelef também reduziu significativamente o consumo de opioides e aumentou significativamente a proporção de participantes “sem opioides” (Tabela 3).
Uma análise post-hoc demonstrou que a proporção de doentes sem dor grave e sem opioides durante 72 horas foi significativamente mais elevada para o Zynrelef do que para HCl de bupivacaína (p = 0,0111) e placebo (p < 0,0001).
Figura 2: Intensidade média da dor (NRS) ao longo de 72 horas no Estudo 302 (herniorrafia)
Tabela 3: Utilização de opioides ao longo de 72 horas no Estudo 302 (herniorrafia)
Zynrelef 300 mg/9 mg (N = 164) Cloridrato de bupivacaína 75 mg (N = 172) Soro fisiológico como placebo (N = 82)
Consumo total de opioidesa
0-72 horas Mediana 0 7 11
Valor de p vs. soro fisiológico como placebo 0,0001
Valor de p vs. cloridrato de bupivacaína 0,0240
Sem opioides
0-72 horas n (%) 84 (51%) 69 (40%) 18 (22%)
Valor de p vs. soro fisiológico como placebo < 0,0001
Valor de p vs. cloridrato de bupivacaína 0,0486
a Em equivalentes a miligramas de morfina por via intravenosa (Intravenous Morphine Milligram Equivalents, IV MME).
Estudo 209 (artroplastia total do joelho)
Um total de 222 doentes submetidos a artroplastia total do joelho unilateral sob anestesia geral foram aleatoriamente atribuídos a 1 dos seguintes grupos de tratamento numa proporção de 1:1:1:1: Zynrelef 400 mg/12 mg, Zynrelef 400 mg/12 mg e baixa dose de ropivacaína 50 mg (injetada na cápsula posterior), cloridrato de bupivacaína 125 mg, ou soro fisiológico como placebo. A média de idades foi de 62 anos (intervalo de 33 a 85 anos), 51% dos doentes foram mulheres e 49% foram homens. O cloridrato de bupivacaína e o soro fisiológico como placebo foram administrados por injeção periarticular. No pré-operatório, foi administrada aos doentes uma dose única de 150 mg de pregabalina por via oral e até 1.000 mg de paracetamol por via IV. A intensidade da dor foi classificada pelos doentes numa NRS de 0 a 10 ao longo de 72 horas pós-dose. Não houve nenhum regime programado de medicamentos para a dor no pós-operatório e permitiu-se que os doentes recorressem apenas a opioides como medicamentos de resgate conforme necessário (10 mg de oxicodona por via oral a cada 4 horas, e/ou 10-15 mg de morfina por via IV a cada 2 horas). Os endpoints primário e secundário principal corresponderam às AUC das pontuações de intensidade da dor na NRS (pontuações de dor cumulativas) recolhidas ao longo das primeiras 48 horas e 72 horas, respetivamente. As análises primárias predeterminadas consistiram na comparação com soro fisiológico como placebo.
O Zynrelef não demonstrou reduzir significativamente as pontuações de intensidade da dor em comparação com cloridrato de bupivacaína utilizando o método de análise primário ajustado para a utilização de opioides. Ao utilizar um método de análise secundário pré-especificado que não ajustava a utilização de opioides, o Zynrelef demonstrou reduzir significativamente as pontuações de intensidade da dor em comparação com cloridrato de bupivacaína quando não se efetuou um ajuste quanto à utilização de opioides durante as primeiras 48 horas (p = 0,0070) e 72 horas (p = 0,0269).
Cirurgias não avaliadas com Zynrelef
A eficácia e a segurança não foram estabelecidas em cirurgias cardiotorácicas major.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Zynrelef em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da dor pós-operatória aguda (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A aplicação local de Zynrelef no local cirúrgico resulta em níveis plasmáticos sistémicos detetáveis de bupivacaína durante 72 horas e meloxicam durante 120 horas. Os níveis plasmáticos sistémicos de bupivacaína após a aplicação de Zynrelef estão correlacionados com a eficácia.
Absorção
O Zynrelef consiste numa formulação de libertação prolongada de bupivacaína e meloxicam utilizando um sistema de administração de medicamentos polimérico. Após a aplicação de uma dose única de Zynrelef, a bupivacaína e o meloxicam são libertados simultaneamente do polímero durante aproximadamente 3 dias.
Avaliaram-se os parâmetros farmacocinéticos da bupivacaína e do meloxicam do Zynrelef após vários procedimentos cirúrgicos.
A estatística descritiva dos parâmetros farmacocinéticos de doses representativas de Zynrelef em cada estudo é fornecida na Tabela 4.
Tabela 4: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos para bupivacaína e meloxicam após a administração de doses únicas de Zynrelef
Componente ativo Parâmetro Exostosectomia:
Zynrelef
60 mg/1,8 mg
(N = 17) Herniorrafia:
Zynrelef
300 mg/9 mg
(N = 16) Artroplastia total do joelho:
Zynrelef
400 mg/12 mg
(N = 109)
Bupivacaína Cmax (ng/ml) 53,6 (32,6) 271 (147) 672 (411)
tmax (h) 3,00 (1,55-24,08) 18,22 (3,10-30,28) 20,87 (3,98-59,93)
AUC(0-t) (h×ng/ml) 1.650 (1.130) 14.900 (8.470) 31.300 (20.900)
AUC(inf) (h×ng/ml) 1.680 (1.190) 15.300 (8.780) 33.300 (22.300)
Meloxicam Cmax (ng/ml) 25,6 (13,8) 225 (96,3) 270 (139)
tmax (h) 18,02 (8,13-60) 53,72 (24,2-96,02) 36,18 (8,13-73,98)
AUC(0-t) (h×ng/ml) 1.600 (915) 18.600 (7.860) 17.500 (10.500)
AUC(inf) (h×ng/ml) 1.660 (1.050) 15.500 (NCa) 18.700 (9.920)
AUC = área sob a curva; NC = não calculado.
Nota: Apresenta-se a média aritmética (desvio-padrão), exceto tmax, no qual se apresenta a mediana (intervalo). As doses de Zynrelef são indicadas como dose de bupivacaína (mg)/dose de meloxicam (mg).
a A fase de eliminação terminal não foi captada num número suficiente de doentes; o DP não foi calculado.
Distribuição
Depois da libertação de bupivacaína e meloxicam do Zynrelef e respetiva absorção sistémica, a distribuição prevista para a bupivacaína e o meloxicam é a mesma que ocorreria para qualquer solução de cloridrato de bupivacaína ou formulação oral de meloxicam.
Bupivacaína
A bupivacaína apresenta uma depuração plasmática total de 0,58 l/min, um volume de distribuição no estado de equilíbrio de 73 l e uma taxa de extração hepática intermédia de 0,38 após administração por via IV. Liga-se principalmente à alfa-l glicoproteína ácida com uma ligação plasmática de 96%.
Meloxicam
O meloxicam liga-se muito fortemente às proteínas plasmáticas, essencialmente à albumina (99%). O meloxicam penetra no líquido sinovial, produzindo concentrações correspondentes a cerca de metade das plasmáticas. O volume de distribuição é baixo, correspondendo em média a 11 l. A variação interindividual é de cerca de 30%-40%.
Biotransformação
Bupivacaína
A bupivacaína é extensamente metabolizada no fígado, predominantemente por hidroxilação aromática para 4 hidroxi-bupivacaína e N-desalquilação para pipecoloxilidida (PPX), ambas mediadas pelo citocromo P450 (CYP) 3A4. As concentrações plasmáticas de PPX e 4-hidroxi-bupivacaína após a administração de bupivacaína são baixas em comparação com o medicamento precursor. Os metabolitos têm uma atividade farmacológica inferior à da bupivacaína.
Meloxicam
O meloxicam passa por uma biotransformação hepática extensa. Foram identificados quatro metabolitos diferentes do meloxicam na urina, que são todos inativos em termos farmacodinâmicos. O metabolito principal, 5' carboximeloxicam (60% da dose), forma-se através da oxidação de um metabolito intermédio, 5' hidroximetilmeloxicam, que também é excretado em menor proporção (9% da dose). Os estudos in vitro sugerem que o CYP2C9 desempenha uma função importante nesta via metabólica, juntamente com uma contribuição menor da isoenzima CYP3A4. A atividade de peroxidase do doente é provavelmente responsável pelos outros dois metabolitos, que representam 16% e 4% da dose administrada, respetivamente.
Eliminação
Depois da libertação de bupivacaína e meloxicam do Zynrelef e respetiva absorção sistémica, a sua excreção prevista é a mesma que ocorreria com outras formulações de solução de cloridrato de bupivacaína ou formulações orais de meloxicam.
Bupivacaína
Cerca de 1% de bupivacaína é excretada na urina como medicamento inalterado em 24 horas e aproximadamente 5% como PPX. A semivida terminal aparente média (t1/2) da bupivacaína do Zynrelef é de aproximadamente 14 a 15 horas.
Meloxicam
O meloxicam é excretado predominantemente sob a forma de metabolitos e ocorre em medida igual na urina e nas fezes. Menos de 5% da dose diária é excretada não metabolizada nas fezes, enquanto apenas vestígios do composto precursor são excretados na urina. A semivida terminal aparente média (t1/2) do meloxicam do Zynrelef é de aproximadamente 22 a 25 horas. A depuração plasmática total corresponde em média a 8 ml/min.
Populações especiais
Depois da libertação de bupivacaína e meloxicam do Zynrelef e respetiva absorção sistémica, os efeitos previstos de compromisso renal e hepática são os mesmos que ocorreriam com outras formulações de bupivacaína e meloxicam.
Compromisso hepático/renal
A depuração da bupivacaína deve-se quase inteiramente ao metabolismo hepático e é mais sensível às alterações na função enzimática hepática intrínseca do que à perfusão hepática.
Nem o compromisso hepático, nem o compromisso renal, ligeiro ou moderado, tem um efeito substancial na farmacocinética do meloxicam. No caso de insuficiência renal grave, o aumento do volume de distribuição pode resultar em concentrações superiores de meloxicam livre (ver secções 4.3 e 4.4).
Idosos
Após uma dose de meloxicam por via oral, a depuração plasmática média em estado de equilíbrio em participantes idosos foi ligeiramente inferior à comunicada para participantes mais jovens.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos para o Zynrelef, a bupivacaína ou o meloxicam não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade geral e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.
Não se encontraram nenhumas evidências de qualquer efeito mutagénico do meloxicam, quer in vitro quer in vivo. Não se encontrou nenhum risco carcinogénico para o meloxicam em ratos e ratinhos em doses muito superiores às utilizadas clinicamente. Não se realizaram estudos a longo prazo em animais para avaliar os potenciais mutagénico e carcinogénico do Zynrelef e da bupivacaína.
A bupivacaína atravessa a placenta. Em estudos de toxicidade reprodutiva, observaram-se uma redução da sobrevivência das crias de ratos e letalidade embrionária em coelhos com doses de bupivacaína 1,9 ou 2,1 vezes superiores à dose máxima diária recomendada do Zynrelef em seres humanos (com base na superfície corporal total, utilizando a exposição diária máxima para uma pessoa com 60 kg). Um estudo da bupivacaína realizado em macacos-rhesus indicou comportamento pós-natal alterado após a exposição a bupivacaína na altura do nascimento.
Os estudos sobre reprodução em ratos com meloxicam por via oral mostraram uma diminuição das ovulações e a inibição das implantações e efeitos embriotóxicos (aumento das reabsorções) em níveis de doses maternotóxicas iguais a 1 mg/kg e superiores. Os estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos não revelaram teratogenicidade com doses orais de 4 mg/kg em ratos e 80 mg/kg em coelhos. Estes níveis sem efeitos observados foram 7,4 e 295 vezes superiores à exposição diária máxima para o meloxicam do Zynrelef (com base na superfície corporal total, utilizando a exposição diária máxima para uma pessoa com 60 kg). Foi descrita a ocorrência de efeitos fetotóxicos no fim da gestação, comuns a todos os inibidores da síntese das prostaglandinas.
Este medicamento não pode ser misturado com água, solução de cloreto de sódio ou outros medicamentos, porque se tornará demasiado viscoso e difícil de administrar.
O Zynrelef não deve entrar em contacto com solução de iodopovidona.
6.3 Prazo de validade
2 anos
Prazo de validade após a primeira abertura: utilizar imediatamente.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e humidade.
Este medicamento deve ser preparado apenas imediatamente antes da utilização.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
60 mg de bupivacaína e 1,8 mg de meloxicam
Um frasco para injetáveis de tipo I de 10 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, uma seringa Luer Lock de 3 ml e 1 aplicador Luer Lock.
200 mg de bupivacaína e 6 mg de meloxicam
Um frasco para injetáveis de tipo I de 10 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, uma seringa Luer Lock de 12 ml e 1 aplicador Luer Lock.
400 mg de bupivacaína e 12 mg de meloxicam
Um frasco para injetáveis de tipo I de 20 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, duas seringas Luer Lock de 12 ml e 2 aplicadores Luer Lock.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Deve ser utilizada apenas uma solução límpida sem partículas.
A solução destina-se a uma única utilização. Qualquer solução não utilizada deve ser eliminada.
O exterior do frasco para injetáveis de Zynrelef não é estéril. Tem de se aplicar rigorosamente uma técnica assética durante o manuseamento do medicamento, para assegurar que não ocorre contaminação microbiana. Recomenda-se uma equipa de 2 pessoas para a preparação deste medicamento na sala de operações.
O Zynrelef é fornecido na forma de conjunto do procedimento que consiste num frasco para injetáveis de vidro unidose e nos seguintes componentes estéreis: seringa(s) Luer Lock, um espigão ventilado de frasco para injetáveis e aplicador(es) Luer Lock.
O Zynrelef é uma solução viscosa que deve ser preparada e administrada apenas com os componentes fornecidos no conjunto do procedimento do Zynrelef.
Consultar as instruções de utilização destinadas a profissionais de saúde apresentadas no folheto informativo.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Heron Therapeutics, B.V.
Herengracht 500
1017 CB Amsterdam
Países Baixos
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização:
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
ANEXO II
A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(veis) pela libertação do lote
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus
Stamullen K32 YD60
Co. Meath
Irlanda
B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
Medicamento sujeito a receita médica restrita (ver Anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2).
C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
• Relatórios periódicos de segurança (RPS)
Os requisitos para a apresentação de RPS para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de medicamentos.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado (AIM) deverá apresentar o primeiro RPS para este medicamento no prazo de 6 meses após a concessão da autorização.
D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
• Plano de gestão do risco (PGR)
O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da autorização de introdução no mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam acordadas.
Deve ser apresentado um PGR atualizado:
• A pedido da Agência Europeia de Medicamentos
• Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco).
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
A. ROTULAGEM
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1. NOME DO MEDICAMENTO
Zynrelef (29 mg+0,9 mg)/ml solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
bupivacaína/meloxicam
2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S)
Cada frasco para injetáveis contém:
60 mg/1,8 mg de bupivacaína/meloxicam
200 mg/6 mg de bupivacaína/meloxicam
400 mg/12 mg de bupivacaína/meloxicam
Solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
Contém: 1 x frasco para injetáveis de 10 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, 1 seringa Luer Lock e 1 aplicador Luer Lock.
Contém: 1 x frasco para injetáveis de 10 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, 1 seringa Luer Lock e 1 aplicador Luer Lock.
Contém: 1 x frasco para injetáveis de 20 ml, 1 espigão ventilado de frasco para injetáveis, 2 seringas Luer Lock e 2 aplicadores Luer Lock.
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Para aplicação em local cirúrgico.
Apenas para uma única utilização.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE
EXP
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e humidade.
Preparar imediatamente antes da utilização.
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Heron Therapeutics, B.V.
Herengracht 500
1017 CB Amsterdam
Países Baixos
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13. NÚMERO DO LOTE
Lot
14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille.
17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D
Código de barras 2D com identificador único incluído.
18. IDENTIFICADOR ÚNICO – DADOS PARA LEITURA HUMANA
PC
SN
NN
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM DO FRASCO PARA INJETÁVEIS
1. NOME DO MEDICAMENTO
Zynrelef (29 mg+0,9 mg)/ml solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
bupivacaína/meloxicam
2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S)
Cada frasco para injetáveis contém:
60 mg/1,8 mg de bupivacaína/meloxicam
200 mg/6 mg de bupivacaína/meloxicam
400 mg/12 mg de bupivacaína/meloxicam
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
1 x frasco para injetáveis de 10 ml
1 x frasco para injetáveis de 10 ml
1 x frasco para injetáveis de 20 ml
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Para aplicação em local cirúrgico.
Apenas para uma única utilização.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Manter fora da vista e do alcance das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE
EXP
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.
Preparar imediatamente antes da utilização.
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Heron Therapeutics, B.V.
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13. NÚMERO DO LOTE
Lot
14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille.
17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D
18. IDENTIFICADOR ÚNICO – DADOS PARA LEITURA HUMANA
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DO FRASCO PARA INJETÁVEIS
1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Zynrelef (29 mg+0,9 mg)/ml solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
bupivacaína/meloxicam
2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO
3. PRAZO DE VALIDADE
EXP
4. NÚMERO DO LOTE
Lot
5. CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
60 mg/1,8 mg/frasco para injetáveis
200 mg/6 mg/frasco para injetáveis
400 mg/12 mg/frasco para injetáveis
6. OUTROS
B. FOLHETO INFORMATIVO
Folheto informativo: Informação para o doente
Zynrelef (29 mg+0,9 mg)/ml solução de libertação prolongada para aplicação em local cirúrgico
bupivacaína/meloxicam
Leia com atenção todo este folheto antes de lhe ser administrado este medicamento, pois contém informação importante para si.
- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
- Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver secção 4.
O que contém este folheto:
1. O que é Zynrelef e para que é utilizado
2. O que precisa de saber antes de lhe ser administrado Zynrelef
3. Como lhe será administrado Zynrelef
4. Efeitos indesejáveis possíveis
5. Como conservar Zynrelef
6. Conteúdo da embalagem e outras informações
1. O que é Zynrelef e para que é utilizado
O Zynrelef contém os medicamentos bupivacaína e meloxicam.
• A bupivacaína pertence a um grupo de medicamentos denominados anestésicos locais.
• O meloxicam pertence a um grupo de medicamentos denominados anti-inflamatórios não esteroides (AINE).
O Zynrelef será aplicado durante a cirurgia pelo seu médico.
O Zynrelef é utilizado em adultos para reduzir a dor após a cirurgia.
2. O que precisa de saber antes de lhe ser administrado Zynrelef
Não lhe pode ser administrado Zynrelef:
• se está no último trimestre de gravidez (a partir das 30 semanas). Ver a secção sobre gravidez;
• se tem alergia à bupivacaína e/ou ao meloxicam ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na secção 6);
• sem tem alergia a outros anestésicos locais da mesma classe da bupivacaína (como a lidocaína, mepivacaína, prilocaína, levobupivacaína e ropivacaína);
• se apresenta qualquer um dos seguintes depois de tomar ácido acetilsalicílico, uma substância presente em diversos medicamentos utilizados para aliviar a dor e diminuir a temperatura, bem como para prevenir coágulos sanguíneos, ou outros AINE:
- pieira, aperto no peito, falta de ar (asma)
- bloqueio nasal devido a inchaço do revestimento do seu nariz (pólipos nasais)
- erupções cutâneas/erupção cutânea com pápulas (urticária) ou reações cutâneas graves
- inchaço súbito na pele ou mucosas, como inchaço em torno dos olhos, rosto, lábios, boca ou garganta, dificultando possivelmente a respiração (edema angioneurótico)
• durante uma cirurgia de bypass cardíaco (cirurgia de bypass coronário por enxerto);
• se tem insuficiência cardíaca grave;
• se tem problemas hepáticos graves;
• se tem insuficiência renal grave e não está a receber diálise.
Se não tem a certeza de que qualquer uma das situações referidas acima se aplica a si, fale com o seu médico antes de lhe ser administrado Zynrelef.
Advertências e precauções
Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes da administração de Zynrelef:
• se tiver problemas cardíacos, tiver tido anteriormente um acidente vascular cerebral (AVC) ou pensar que pode haver risco desses problemas, porque medicamentos como o meloxicam presente no Zynrelef podem estar associados a um pequeno aumento do risco de ataque cardíaco (“enfarte do miocárdio”) ou AVC.
• se já tiver tido uma hemorragia no estômago ou trato gastrointestinal, úlcera no estômago ou inflamação do estômago (gastrite), porque medicamentos como o meloxicam presente no Zynrelef podem agravar esses problemas.
• se já tiver tido uma reação cutânea grave após tomar medicamentos contendo ácido acetilsalicílico ou outros AINE (síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), porque os medicamentos que contêm esses componentes, incluindo o meloxicam no Zynrelef, podem provocar reações cutâneas potencialmente fatais.
• se tem compromisso renal ou doença renal.
• se tem compromisso hepático ou doença hepática.
• se tem níveis de potássio elevados no seu sangue (hipercalemia).
• se for submetido a uma cirurgia de joanete, visto que, por vezes, a ferida cirúrgica resultante deste tipo de cirurgia pode demorar um pouco mais a cicatrizar do que outros tipos de cirurgia.
Se não tem a certeza de que qualquer uma das situações referidas acima se aplica a si, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de lhe ser administrado Zynrelef.
Crianças e adolescentes
Não se recomenda a utilização do Zynrelef em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Outros medicamentos e Zynrelef
Informe o seu médico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto deve-se ao facto de o Zynrelef poder afetar a forma de ação de alguns medicamentos.
Em particular, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar/tiver tomado ou estiver a utilizar qualquer um dos seguintes:
• medicamentos utilizados para tratar batimentos cardíacos irregulares (arritmia), como lidocaína e mexiletina.
O seu médico precisa de ser informado sobre estes medicamentos para conseguir determinar a dose correta de Zynrelef para si.
Informe também o seu médico se estiver a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:
• medicamentos para tratar doenças cardíacas e renais (como inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas dos recetores da angiotensina ou betabloqueadores);
• qualquer medicamento diurético (“comprimidos de água”). O seu médico poderá monitorizar a sua função renal se estiver a tomar diuréticos;
• lítio — utilizado para tratar perturbações do humor.
Se não tiver a certeza sobre qualquer um destes medicamentos, pergunte ao seu médico.
Gravidez, amamentação e fertilidade
Informe o seu médico imediatamente se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar. O meloxicam, um dos medicamentos no Zynrelef, pode tornar mais difícil engravidar. Se tiver dificuldades em engravidar ou se estiver em processo de diagnóstico da fertilidade, o médico decidirá se o Zynrelef deve ser administrado.
O Zynrelef não pode ser administrado durante os últimos três meses da gravidez, porque o Zynrelef pode ter efeitos secundários graves no bebé por nascer, em particular, efeitos cardíacos, pulmonares e renais, mesmo após apenas uma administração. Durante os primeiros 6 meses da gravidez, o seu médico decidirá se o Zynrelef lhe deve ser administrado. O Zynrelef não é recomendado durante a amamentação.
Condução de veículos e utilização de máquinas
O Zynrelef pode ter um ligeiro efeito na sua função mental e na coordenação, podendo comprometer temporariamente a sua locomoção e o estado de vigilância. Depois de lhe administrarem Zynrelef, não deve conduzir nem utilizar ferramentas ou máquinas até que esses efeitos desapareçam.
3. Como lhe será administrado Zynrelef
O Zynrelef será aplicado durante a cirurgia pelo seu médico.
O seu médico irá determinar a dose correta para si, dependendo do tipo da cirurgia que será realizada.
O seu médico poderá decidir reduzir a dose se for uma pessoa idosa.
O seu médico irá assegurar que tem a quantidade correta de medicação para alívio da dor em todos os momentos.
Se lhe foi administrado mais Zynrelef do que deveria
Os efeitos indesejáveis graves decorrentes da administração de demasiado Zynrelef necessitam de um tratamento especial e o médico responsável pelo seu tratamento tem formação para lidar com essas situações.
Procure assistência médica assim que possível se sentir qualquer um destes sinais precoces da administração de demasiado Zynrelef:
• tonturas ou atordoamento;
• dormência nos lábios e à volta da boca;
• dormência na língua;
• problemas de audição;
• problemas de visão.
Os efeitos indesejáveis mais graves decorrentes da administração de demasiado Zynrelef incluem problemas na fala, contrações musculares, tremores, estremecimento, ataques (convulsões) e perda de consciência. Em caso de ocorrência de qualquer um, procure assistência médica imediatamente.
4. Efeitos indesejáveis possíveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.
Efeitos indesejáveis importantes a ter em atenção:
Os efeitos indesejáveis comunicados nos estudos clínicos para doentes tratados com Zynrelef foram os seguintes:
Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas):
• tonturas
Frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas):
• batimento cardíaco anormalmente lento;
• tensão arterial baixa;
• odor corporal desagradável;
• infeção da pele (celulite);
• cicatrização anómala no local da cirurgia de joanete;
• inchaço, vermelhidão, calor ou infeção no local da cirurgia;
• inchaço na parte inferior das pernas ou nas mãos.
Comunicação de efeitos indesejáveis
Se tiver quaisquer efeitos indesejáveis, incluindo possíveis efeitos indesejáveis não indicados neste folheto, fale com o seu médico. Também poderá comunicar efeitos indesejáveis diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos indesejáveis, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.
5. Como conservar Zynrelef
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.
Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem após “EXP”. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e humidade.
O seu médico ou o hospital nor
English to Portuguese: Marketing General field: Tech/Engineering Detailed field: Marketing
Source text - English LIFETIME SERVICE
BIG TASKS NEED STRONG PARTNERS
You give us your trust, we give you our full attention.
Because service means more than technical support to us, service is our quality promise.
As a premium producer we know that reliability is one our of our most important characteristics.
That is why handshake quality plays a huge role to us and our service partners.
Your service partner takes care of you individually and responds to any of your needs.
In order that you can always count on the highest service quality, our partners are continuously trained and evaluated.
We look after the fastest possible availability of spare parts as well as the development of digital tools (Smart Eye, XR App, etc.), which make your daily work easier.
Because your success is our concern.
In order to meet your expectations, our partners work for you around the globe.
Here, solutions that are adapted to you as our customer and your field of application are important to us.
In Germany, for example, there is a service center nearly every 30 km, while the UK primarily relies on mobile service.
This is what we mean by thinking globally, acting locally.
Wherever you are, we are by your side.
ALL TOPICS AT A GLANCE
Service Network
Read more
Service & Repair
Read more
Spare Parts & Equipment
Read more
Services & Products
Read more
Service & Repair Contracts
Read more
Smart Eye
Read more
PARTNERSHIP
Working hand in hand with strong partners, PALFINGER forms a powerful network.
Thanks to this network of service partners, customers benefit from a highly reliable service.
The fact that “service” is a matter close to everyone’s heart has been laid down in writing in the jointly developed standards.
EXCELLENT SPARE PARTS AVAILABILITY
PALFINGER service partners are experts and are kept in good supply of the materials they need.
The intelligent spare parts management system makes sure of that.
Thanks to this system, 94 percent of all spare parts are delivered within 24 hours ready for assembly.
DIGITAL TRANSFORMATION
As a high-tech company, PALFINGER uses state-of-the-art technology – both in product development and for innovative service delivery, for example with systems for audiovisual live streams facilitating service support.
SAFETY
With service offers tailored to your company, PALFINGER has your back when it comes to maintenance schedules, inspections and repairs and ensures that your products retain their value – leaving you free to concentrate on your core business.
DOWNLOADS
SERVICE NETWORK
AN UNIQUE NETWORK
A high level of service quality demands speed and expertise.
Hand in hand with our service partners, we form a strong global service network.
Together we develop solutions designed to enhance efficiency, safety and comfort.
You can be confident that our entire service portfolio is designed specifically to ensure your long-term success.
To ensure that it can respond rapidly, PALFINGER has built a tightly dense network of general representatives and service partners.
Globally, this translates to more than 5,000 service centres in 130 countries.
For you, this means short communication paths and speedy support.
For this dense network of manufacturers, general representatives and service partners, we have developed a comprehensive certification structure.
This ensures that every single partner within this system can help to ensure customer satisfaction as effectively as possible.
Two PALFINGER service partners are evaluated in accordance with these standards every day.
And 400,000 hours are invested in quality assurance and training every year by 2700 participants via PALFINGER University/Pal-U. Our qualified partners are always here for you.
This is what we call good service.
5,000 SERVICE CENTRES WORLDWIDE
PALFINGER products enjoy an outstanding reputation around the globe, as do their accompanying service packages.
That is why PALFINGER has locations on every continent, with more than 5,000 sales and service centres in over 130 countries.
For you, this means that no matter where you’re using your product, a PALFINGER service partner is never far away.
2 SERVICE PARTNERS ARE EVALUATED DAILY
Translation - Portuguese ASSISTÊNCIA VITALÍCIA
TAREFAS IMPORTANTES EXIGEM PARCERIAS ROBUSTAS
Damos-lhe toda a nossa atenção, honrando a confiança que deposita em nós.
Para nós, a assistência vai além do apoio técnico — a assistência corresponde ao nosso compromisso de qualidade.
Como fabricante premium, sabemos que a fiabilidade é uma das nossas características mais importantes.
É por isso que a qualidade das interações é tão importante para nós e para os nossos parceiros de assistência.
O seu parceiro de assistência presta-lhe serviços individualmente e responde a todas as suas necessidades.
Para que possa sempre contar com a qualidade de assistência mais elevada, os nossos parceiros são continuamente submetidos a formação e avaliação.
Procuramos assegurar a disponibilidade de peças sobresselentes mais rápida possível, bem como o desenvolvimento de ferramentas digitais (Smart Eye, aplicação XR, etc.) que facilitam o seu trabalho diário.
Isto porque o seu sucesso é uma prioridade para nós.
Para corresponderem às suas expectativas, os nossos parceiros trabalham para si a nível mundial.
Neste âmbito, as soluções que são adaptadas para si, como nosso cliente, e a sua área de aplicação são importantes para nós.
Na Alemanha, por exemplo, há um centro de assistência quase a cada 30 km, enquanto no Reino Unido a assistência é primariamente móvel.
Quando dizemos que pensamos a nível global e atuamos a nível local, esse é o resultado.
Onde quer que esteja, estamos ao seu lado.
VISTA GERAL DE TODOS OS TÓPICOS
Rede de assistência
Ler mais
Assistência e reparação
Ler mais
Peças sobresselentes e equipamento
Ler mais
Serviços e produtos
Ler mais
Contratos de assistência e reparação
Ler mais
Smart Eye
Ler mais
PARCERIA
A colaboração estreita da PALFINGER com parceiros robustos cria uma rede eficaz.
Graças a esta rede de parceiros de assistência, os clientes beneficiam de uma assistência extremamente fiável.
O facto de a assistência ser muito valorizada por todos está concretizado por escrito nas normas desenvolvidas conjuntamente.
EXCELÊNCIA NA DISPONIBILIDADE DE PEÇAS SOBRESSELENTES
Os parceiros de assistência da PALFINGER são peritos com acesso a uma boa provisão de materiais necessários.
O sistema inteligente de gestão de peças sobresselentes assegura isso.
Graças a este sistema, 94% de todas as peças sobresselentes são entregues no prazo de 24 horas, prontas para montagem.
TRANSFORMAÇÃO DIGITAL
Na qualidade de empresa tecnologicamente avançada, a PALFINGER utiliza tecnologia de ponta, tanto no desenvolvimento de produtos como na prestação de assistência inovadora através, por exemplo, de sistemas de streaming audiovisual em tempo real que facilitam a assistência.
SEGURANÇA
Como disponibiliza opções de assistência personalizadas para a sua empresa, pode contar com a PALFINGER quando se trata de programas de manutenção, inspeções e reparações, assegurando assim a conservação do valor dos seus produtos e permitindo que se concentre na sua atividade principal.
TRANSFERÊNCIAS
REDE DE ASSISTÊNCIA
UMA REDE EXCLUSIVA
Uma assistência de qualidade elevada exige celeridade e especialização.
Através de uma colaboração estreita com os nossos parceiros de assistência, formamos uma rede de assistência mundial robusta.
Desenvolvemos conjuntamente soluções concebidas para melhorar a eficiência, a segurança e a conveniência.
Asseguramos-lhe que toda a nossa carteira de assistência é concebida especificamente para garantir o seu êxito a longo prazo.
Para assegurar que consegue responder rapidamente, a PALFINGER desenvolveu uma rede extremamente densa de representantes gerais e parceiros de assistência.
A nível mundial, isso corresponde a mais de 5000 centros de assistência em 130 países.
No seu caso, isto significa vias de comunicação próximas de si e um apoio célere.
Desenvolvemos uma estrutura de certificação abrangente para essa rede densa de fabricantes, representantes gerais e parceiros de assistência.
Esta assegura que cada um dos parceiros do sistema ajuda a assegurar a satisfação dos clientes da forma mais eficaz possível.
Todos os dias há dois parceiros de assistência da PALFINGER que são avaliados de acordo com essas normas.
Além disso, são investidas todos os anos 400 000 horas em garantia de qualidade e formação por 2700 participantes na Universidade da PALFINGER/Pal-U. Pode contar sempre com os nossos parceiros habilitados.
Este é, para nós, o significado de boa assistência.
5000 CENTROS DE ASSISTÊNCIA A NÍVEL MUNDIAL
Os produtos da PALFINGER têm uma reputação excecional em todo o mundo, bem como os respetivos pacotes de assistência.
Isto deve-se ao facto de a PALFINGER estar localizada em todos os continentes, dispondo de mais de 5000 centros de vendas e assistência em mais de 130 países.
No seu caso, isto significa que onde quer que utilize o seu produto, há sempre um parceiro de assistência da PALFINGER perto de si.
2 PARCEIROS DE ASSISTÊNCIA AVALIADOS TODOS OS DIAS
More
Less
Translation education
Master's degree - F. Letras Univ. Lisboa
Experience
Years of experience: 33. Registered at ProZ.com: Apr 2005. Became a member: Apr 2005.
Credentials
English to Portuguese (Institute of Translation and Interpreting, verified) English to Portuguese (Tradulinguas (Professional training), verified) English to Portuguese (American Translators Association) English to Portuguese (ITI) English to Portuguese (Instituto Superior de Linguas e Administração )
Learn more about additional services I can provide my clients
Bio
- Professional Medical translator, editor and
proof-reader (March 1993 to present) - ISO Qualified 17100:2015 - Qualified
Member of ITI - UK (MITI) - Member of ATA (USA) - Enrolled in ICBAS – School of Medicine and Biomedical Sciences - 2021
Translation Course on Medicine / 2011 -
Translation Course on Diabetes / 2014 - Translation Course on Clinical Trials /
2016 - Degree in English & Portuguese Studies 1978-1983 - University of
Lisbon (Portugal) - Full member of the Institute of Translation and
Interpreting (ITI) since 2001 and have been examined by the Institute for
translation from English to Portuguese. - Post-graduate course of
"Translation Methodology" designed by the National Institute of
Administration and designed by E.S.I.T. – École Supérieure d'Interprétes et
Traducteures (Institute of Interpreters and Translators). • Degree in English
& Portuguese Studies 1978-1983 - University of Lisbon (Portugal) • Full
member of the Institute of Translation and Interpreting (ITI) since 2001 and have
been examined by the Institute for translation from English to Portuguese. •
Post-graduate course of "Translation Methodology" designed by the
National Institute of Administration and designed by E.S.I.T. – École
Supérieure d'Interprétes et Traducteures (Institute of Interpreters and
Translators). • Diploma in Quality of Translation – ISLA 1995; • Diploma in
Consecutive Interpretation – ISLA 1996; • Certificate of Proficiency in English
1993; • Certificate of Basic Ultrasound Physics - Accrediting Body: American
Registry of Diagnostic Medical Sonographers, 600 Jefferson Plaza, Suite 360,
Rockville, MD 20852-1150 • Olympus product training (In Vitro Diagnostics
Equipment) • Webinar "Beyond the Basics of Freelancing" promoted by
ITI - 26 January 2011 • Webinar "Boost Your Productivity" conducted
by PROZ - 10 Feb 2011 • Webinar "Patent Translation" promoted by ITI
/ eCPD Webinars - 16 March 2011 • Webinar "Specialising in Medical
translation" promoted by ITI / eCPD Webinars - 09 December 2010 List of a
few completed assignments: • Translation of marketing training, training for
trainers for a large and renown brand of sports wear - approx 500,000 words.
Crimson Medical Translation Translation and editing of: • Maintenance treatment
of COPD associated with chronic bronchitis (cough and sputum) in patients at
risk of exacerbations • Chronic Obstructive Pulmonary Disease - An
evidence-supported guide to management in primary care - 21,000 words • Velcade
Multiple Myeloma - HCP Medical Questionnaire - 5,350 words • Single Incision
Laparoscopic Surgery (SILS™) - A New Way to Perform Cholecystectomies – 7,500
words • BD FACS™ Sample Prep Assistant III (SPA III) instrument using BD FACS™
Sample PrepThe SPA III fully automates pipetting and dispensing of samples, reagents,
and bulk fluids into secondary tubes, and prepares the samples for flow
cytometry. Non–application-specific instructions are included in this user’s
guide. - +- 32,000 words • Life Science material - 20,000 words • The
Rainbow[tm] Endoscopic Cleaning Brush - Cook® • Zilver Vascular Stent for the
Femoropopliteal Artery • MINI-IGNITE® INJECTABLE MIXING INSTRUCTIONS • MATERIAL
SAFETY DATA SHEETS • SurgiWire™ Incisionless Dissector • Autoimmune EIA
Anti-Gliadin IgA Test • H-1200 FAST FLOW FLUID WARMER • Abbott RealTimeTM HCV
Genotype Assay - in vitro diagnostic device for the qualitative detection and
classification of eight clinically relevant hepatitis C viral RNA genotypes
(1a, 1b, 2a, 2b, 3, 4, 5 and 6) • Level ® Snuggle Warm® Convective Warming
System • INFORMATION AND CONSENT TO PARTICIPATE IN A RESEARCH STUDIES • everal
Summaries of Product Characteristics for EMEA RWS - UK • BP - Code of Conduct -
40,000 word translation SDL, LTD (England) • Two-week job done on-site at the
offices of a major localisation, globalisation and translation company (SDL –
Maidenhead – England): Overall editing, bug fixing, translation of
miscellaneous files of a large medical software application. • Linguistic
testing of a Windows application • Translation of games to Playstation® •
Translation of strings for Microsoft AGS TRADUCTION • Platelia™ aspergillus EIA
- Immunoenzymatic sandwich microplate assay for the detection of aspergillus
galactomannan antigen in serum. BOWNE GLOBAL SOLUTIONS • Translation of NHS's
Online Health Encyclopaedia – 75,000 words CONTEXT (Ireland) • On going
assignments since 2001 on Olympus in vitro diagnostic medical devices used
alone or in combination for the examination of specimens from the human body
for the purpose of providing information concerning a state of health.
US.-BASED WORLDWIDE LOCALIZATION LEADER COMPANY • Translation of manuals e
software localization on ultrasound equipment for Philips since 1994 BIO RAD –
Biochemestry • Translation and editing of package inserts, MSDSs, reports, etc
NEXELL THERAPEUTICS INC. - USA • CytoMate manual – Fully automated device
designed for washing and concentrating white blood cell products and fluid
transfer applications ATL ULTRASOUND / PHILIPS – USA (Lionbridge) • HDI 3000
Ultrasound System – Getting Started (Approx. 45,000 words) • HDI 5000
Ultrasound System – Getting Started & Scanheads and Safety (Approx. 50,000
words) • HDI 5000 Ultrasound System – Continuous updates since 1999 • Numerous
updates of ATL’s manuals to date – about 150,000-200,000 words/year THE CROWN
AGENTS - SURREY, SM1 1EL, UNITED KINGDOM • Translation of several institutional
documents, CVs, technical reports etc. CORNETTO – ICE CREAMS • Translation and
copyrighting of promotional literature XEROX – OFFICE EQUIPMENT • Translation
and adaptation of promotional literature HARLEY DAVIDSON • Translation and
adaptation of promotional literature ASET (USA) • Translation of á very large
project for Santa Fe’s offshore platform and drilling technologies. – (App.
300,000 words) • Small Arms and Light Weapons (SALW) project • HILLS ¬ Pet food
and accessories • Insert packages • Promotional brochures ITL, LTD – Uk •
Material Safety Datasheets to Ellis & Everard Anstead International YSI -
(Manufacturer of medical equipment) USA • Temperature Probes Instructions THE
BIOPSYS MEDICAL INC (Manufacturer of medical equipment) USA • Mammotome®
Multi-Probe and Power Driver (Ultra-guided breast biopsy equipment) SWIRLER –
USA • Multiuse Face Mask • Extended Use Face Mask • Manual Pulmonary Resuscitator
• Silicon Nasal CPAC Mask BECTON DICKINSON – USA • Peripheral Inserted Central
Catheter • Intravascular Catheter PHARMA SIEBEL (Through SDL, LTD) •
Translation and editing of a large pharmaceutical software application (approx.
300,000 words) GUIDANT • Pacemaker System Guide – (approx 50,000 words) A P T -
TRANSTELEX • Several Manual of Operation for Feeders and Conveyors (approx
70,000 words) THE TOTAL TRANSLATIONS – London - UK • High Speed Wrap Machine –
21,000 words FREEDMAN INTERNATIONAL – UK • Xerox marketing products since 1998
– About 50,000 words/year LANGUAGE LINK – UK • Colgate Sales Training Handbooks
– 70,000 words HONDA (through Big Word Link Up Mitaka UK) • Honda Jazz Shop
Manual - 2001 • Honda Stream Shop Manual - 2001 PTI Global – USA • Rain Bird
Maxicom 2 Localization Project (Translation of 40,000 words plus Glossary
Development) COMPUCON • Translation of a 67,000 words Embroidery Machine
Software Manual WÄRTSILÄ – Finland • Power Plant Operation Manual (approx.
95,000 words) DENNIS BUSES – England • Translation & editing of over
100,000 words: Owner Manual, Parts Manual & Service Manual BP – BRITISH
PETROLEUM • Simplified Front End software • Users Guide GOMACO EQUIPMENT -
Safety Manual • Heavy-duty machinery BLAW KNOX - UK. – Maintenance, Operator
& Safety Manuals • Pavers & Accessories INGERSOLL-RAND • Vibratory
Compactor - Operation and Maintenance Manual JOHNSTON • Suction Sweepers GROVE
MANLIFT - USA § Work platforms REXON § Drill Press WILSON´S –Power Systems – UK • Generator Sets • Control Panels
CUMMINS – UK • Generator Sets DETROIT DIESEL - Engine Operator’s Guides • 50
Series & 60 Series Diesel Engines WÄRTSILA DIESEL Oy - Finland • Power
plant Operator's and Maintenance Manuals (Approx. 100,000 words) TAMROCK –
Finland • Mining Loaders - Maintenance, Operation, Safety Manuals BH-F
(Engineering) Limited - U-K • BH-F "900" Series Feeder (machine that
provides a continuous supply of glass molten gobs for forming machines) BH-F
“400” Series Forehearth SCIENTIFIC GENERICS LIMITED-UK • Access Network costs
for LMDS spectrum bid SAMSUNG ELECTRONICS CP, LTD • SyncMaster Color Monitor
550b/750s/750b – Software and Owner’s Manual • Samsung ML-5100A Laser Printer -
Software and Owner’s Manual RUBRIC (England) • Every documentation to Toshiba
(software manuals, hardware, strings and help files, CD leaflets and other kind
of literature) TRANSLATION OF WEBSITES • Ecco – Danish shoe manufacturer ( •
Imaje – French marking systems manufacturer ( • Vogon – British solution
provider for hard disk, tape, optical and other storage media recovery and data
conversion. ( • Neworldream.com - US. New Economy company which promotes
business in the Internet (www.neworldream.com) T. T. C. (England) • Aircraft
fire fighting vehicle – Operator’s and Maintenance Manual - Rank Xerox
Corporation – (England) • Translation of documentation for printers, scanners,
displays, etc Motorola • Translation of a Instruction & Operation Manual –
Cellular & Satellite Phone (40,000 words in Trados Workbench) SDL, LTD (France)
• Translation of several projects to Sony (newsletters, Web site updates,
leaflets, etc. ECCO - A/S ECCOLET Sko - Denmark • Footwear specifications
Spring/Summer 2000 • Updates to the Portuguese website • ECCO’s homepage into
Portuguese 1999 • Proof-reading and translation of campaign brochure • Footwear
specifications Autumn - Winter 1995 • Footwear specifications Spring/Summer
1995 • Footwear specifications Autumn - Winter 1996/1997 • Allround Campaign
brochures A/W 1996/97 • Image Leaflet A/W 1997/1998 • A Concept of Comfort A/W
1997/1998 • Product Information Folder A/W 1997/1998 • Product Facts’98 • The
World of Ecco – 1998 • Spring/Summer 1999 BAVIERA (BMW) Vila Nova de Gaia -
Portugal • Product Marketing Training Workbooks • Technical brochures • BMW motorcycles
R 1100 RS & R 1100 GS Rider's Manual • BMW motorcycles R 1100 RS & R
1100 GS Service and Technical Workbook • BMW 3 Series Owners' Handbook • BMW 3
Series Compact Owner's Handbook • BMW 5 series - Comparing with the competition
... • BMW 5 series - Owners’ Handbook • BMW 7 series - Owners’ Handbook •
Organisation at BMW dealerships – (50,000 words) • Service quality at BMW’s
dealership – (100,000 words) HONDA (through STAR AG- Switzerland) • Honda
tester – Part I • Honda tester – Part II ABB DAIMLER BENZ TRANSPORTATION &
ABB SAE- Porto - Portugal Ongoing projects since 1994: • Railway equipment
specifications • Specifications on Quality Assurance Programme • International
Tender Programme To Be Furnished, Constructional Plant And Works Supply Of Equipment,
Financing And Operation For A Short Period Of Time Of A “Light Metropolitan
Railway System In Porto Urban Area” - • Fare Collection Systems for a Light
Metropolitan Railway System In Porto Urban Area • Signalling System - Light
Metropolitan Railway System In Porto • Audio Frequency Track Circuit Style T121
- Light Metropolitan Railway System In Porto • Adtranz Train Supervision and
Safety System • Bi-directional Inductive Data Transmission - a flexible
subassembly for track guided traffic - Technical Data • The AVM System • BON
III - The On-Board Computer • Description and operational characteristics of
the AUTOMATIC COUPLER - Light Metropolitan Railway System In Porto • All
documentation related with the Light Metropolitan Railway System in Porto since
1997 to date, involving an average word count share of 30,000/month between
Adtranz & Abb Sae AUTO SUECO, LDª. (Volvo BM) Porto - Portugal • Technical
Training Workbooks • Technical brochures of cars and trucks • Basic Electrics
video script • Press information • Volvo Network News (newspaper about the last
innovations of Volvo network • Volvo's storage batteries • Sales Dealer
Contracts • Volvo Product Training - News • "Goodwill Philosophy &
Procedures" Training Programme • Volvo Network News (newspaper about the
last innovations of Volvo network MAZDA MOTOR DE PORTUGAL - Portugal • Mazda B
Series - Standard Cab/Cab Plus Pick-up • Mazda F Series ALFA LAVAL / TETRA PAK,
AB - Sweden • Sterilisation machine - Operator's Instruction • Pump Industry -
General machine safety • Instruction Manual, High Pressure Homogeneizer • Heat
Exchangers • Separators • Circuit boards • Electronic schemes • PX 80 EX
Purifier – Operator’s Manual DICKINSON ENGINEERING, LTD - U.K. • Steam
Treatment of Stems Unit A. JOHNSTON GROUP COMPANY – U.K • Suction Sweepers –
Operator’s Manual SHIMANO (Bicycles) - Brussels - Belgium • All catalogues for
1995 & 1996 SUZUKI (Motorbikes) - Brussels - Belgium • Catalogue and
brochures COMPANHIA NACIONAL DO OXIGÉNIO - Porto - Portugal • Technical
specifications of industrial gases. ASSOCIAÇÃO NACIONAL DAS EMPRESÁRIAS DE
PORTUGAL - Porto - Portugal • Training Manuals ELU / BLACK & DECKER •
Drillers/Drivers Workbook and Training Manual • Elu Hammer Training Video
Script • Elu Demolition Hammer - Product Service Information • Business
Improvement Through "Total Quality" CIAL - CENTRO DE LÍNGUAS, LDª. -
Lisbon • Special electrical wire specifications and other subjects • Toys and
Young activities IBM • AS/400 – UPS IBM – User’s Guide
This user has reported completing projects in the following job categories, language pairs, and fields.
Project History Summary
Total projects
3
With client feedback
0
Corroborated
0
0 positive (0 entries)
positive
0
neutral
0
negative
0
Job type
Translation
3
Language pairs
English to Portuguese
3
Specialty fields
Medical (general)
2
Other fields
Livestock / Animal Husbandry
1
Keywords: Portuguese translator - Qualified Member of ITI (MITI), Portuguese Linguist Member of ATA, Linguist Covered with Professional Indemnity Insurance, Qualified Portuguese Translator on Life Sciences, Qualified Portuguese Linguist Qualified under ISO 17100:2015, Professional Portuguese Translator with over 29 years of professional experience, Portuguese Medical Translation Services, Tradutor qualificado em Ciências da Saúde Humana e Veterinária, Tradutor especializado ensaios clínicos, Qualified Portuguese translator on Clinical Studies. See more.Portuguese translator - Qualified Member of ITI (MITI), Portuguese Linguist Member of ATA, Linguist Covered with Professional Indemnity Insurance, Qualified Portuguese Translator on Life Sciences, Qualified Portuguese Linguist Qualified under ISO 17100:2015, Professional Portuguese Translator with over 29 years of professional experience, Portuguese Medical Translation Services, Tradutor qualificado em Ciências da Saúde Humana e Veterinária, Tradutor especializado ensaios clínicos, Qualified Portuguese translator on Clinical Studies, Portuguese Translator QRD Templates, Portuguese translator Patient information sheets and informed consent forms, Portuguese Translator Material Safety Data Sheets (MSDS), Portuguese Translator Health Care Brochures, Medical Transcriptions, Medical history, Portuguese Translator Medical Equipment & In vitro diagnostic systems, Portuguese Translator Biotechnology, Automated systems and laboratory software, Laboratory and medical devices, Portuguese Medical Translation Services, Accurate medical translations, Portuguese medical translation jobs, Portuguese Veterinary translation services, Clinical translation jobs Portuguese, Conversion of text from Brazilian Portuguese to European Portuguese, Conversion of text from European Portuguese to Brazilian Portuguese, Medical localization to Portuguese, Medical translation by linguist with medical background, Tradução médica e científica com formação e qualificação, Qualified Status accoprding to ISO 17100:2015, Tradutor com qualificação ISO 17100:2015, Tradução para UNILABS Portugal
Medical/Life Sciences Translations, Medical translations that successfully pass any quality test, Medical devices, Diagnostic documentation, Patient information leaflets, QRD translation, MedDRA Terminology, Legal translation to Portuguese
Tradução jurídica, One of the most popular requests is the translation and updating of Summary of Product Characteristics (SPCs), Patient Information Leaflets (PILs) and product labels, QRD template v10.3 has been revised in September 2022 solely* to include guidance in Annex II section C for conditional marketing authorisations, . See less.
This profile has received 112 visits in the last month, from a total of 89 visitors
Expertise 
Portfolio 
positive
